ĐIỀU TRỊ BỆNH VIÊM KHỚP DẠNG THẤP

HIỆN TẠI VÀ TƯƠNG LAI

TS. BS Lê Anh Thư

Khoa Nội Cơ Xương Khớp

BV Chợ Rẫy TP. Hồ Chí Minh

I. ĐẠI CƯƠNG VỀ BỆNH VIÊM KHỚP DẠNG THẤP:

A. Tổng quan:

Viêm khớp dạng thấp (VKDT) là một bệnh tự miễn khá điển hình ở người, dưới dạng viêm mãn tính ở nhiều khớp ngoại biên với biểu hiện khá đặc trưng: sưng khớp, đau khớp, cứng khớp buổi sáng và đối xứng hai bên. Ngoài biểu hiện chính tại khớp, người bệnh còn có các biểu hiện toàn thân (mệt mỏi, xanh xao, sốt, gầy sút…) và tổn thương các cơ quan khác. Bệnh thường gặp ở nữ (75 %), lứa tuổi 30 đến 60.

Khi có các dấu hiệu lâm sàng nêu trên, người bệnh cần được gửi tới khám bác sĩ chuyên khoa Khớp (Rheumatologist) càng sớm càng tốt. Bệnh nhân sẽ được làm các xét nghiệm và thăm dò cần thiết để chẩn đoán xác định, để đánh giá tình trạng bệnh, để tiên lượng bệnh và chọn lựa một chiến lược điều trị phù hợp và đạt hiệu quả cao nhất.

Các xét nghiệm và thăm dò cần thiết:

- Tốc độ máu lắng (ESR) và/hoặc C-Reactive Protein (CRP)

- Yếu tố dạng thấp (Rheumatoid Factor – RF)

- X quang khớp bị tổn thương (đặc biệt hai bàn tay)

- Đánh giá chức năng khớp

- Đánh giá sức khỏe chung và khả năng làm việc của người bệnh

Các đầu tư nghiên cứu:

- Các mục tiêu nghiên cứu nhằm: xác định chẩn đoán, mô tả mọi biểu hiện ngoài khớp và xác định các yếu tố ảnh hưởng đến tiên lượng.

- Cần chẩn đoán với nhiều bệnh lý viêm khớp mãn tính nhưng không phải là VKDT:

● Nhóm bệnh viêm khớp liên quan đến cột sống có huyết thanh chẩn đoán âm tính, bao gồm: Viêm khớp vẩy nến (Psoriatic Arthritis), Viêm cột sống dính khớp (Ankylosing Spondylitis), Viêm khớp phản ứng (Reactive Arthritis)… Có đặc điểm : Viêm khớp không đối xứng ở một hoặc nhiều khớp. Thường gặp ở nam giới, tuổi < 40

● Thoái hóa khớp (Osteoarthritis, Arthrosis)

● Lupus ban đỏ hệ thống (Systemic Lupus Erythemathosus)

- Áp dụng và đánh giá hiệu quả lâm sàng của các biện pháp điều trị, đặc biệt các biện pháp sinh học và không sinh học mới, đơn độc hoặc kết hợp với các điều trị cổ điển.

B. Dịch tễ học

Tỷ lệ mắc bệnh chung (Prevalence): 0,5 dân số người lớn

Số người mới mắc bệnh hàng năm (Incidence): 25–30 người/100.000 dân/mỗi năm.

Khoảng 50 % bệnh nhân bị ảnh hưởng chức năng nặng nề và bị giảm tuổi thọ

Bệnh gặp ở mọi lứa tuổi nhưng thường gặp nhất là tuổi 30 – 60

Bệnh gặp nhiều ở nữ, tỷ lệ Nữ/Nam là 3/1.

C. Sinh bệnh học

Nguyên nhân của bệnh hiện còn chưa được làm rõ, tuy nhiên bệnh được coi là một bệnh tự miễn khá quan trọng và điển hình ở người. Nhiều bằng chứng cho thấy vai trò quan trọng của các đáp ứng miễn dịch cả dịch thể và miễn dịch qua trung gian tế bào, của các cytokines (Interleukine 1, TNF α), các lympho T, yếu tố cơ địa (tuổi, giới, HLA), yếu tố tăng trưởng nội sinh... trong cơ chế bệnh sinh khá phức tạp của bệnh. Để việc điều trị có hiệu quả cần phải nhắm vào một hay nhiều mắt xích cụ thể trong cơ chế bệnh sinh của bệnh để cắt đứt hoặc khống chế vòng xoắn bệnh lý phức tạp này.

* Một số biểu hiện bệnh sinh cuả viêm khớp dạng thấp:

Đa số các nhà nghiên cứu đều thống nhất rằng sự xâm nhập các tế bào T kích thích kháng nguyên ở màng hoạt dịch gây nên tình trạng viêm mãn tính trong bệnh VKDT.

Một số cặp allenes cuả phức hợp hòa hợp tổ chức chủ yếu (Major histocopatibility complex- MHC) (HLA-DR1 và HLA-DR4) dẫn đến mắc bệnh Viêm khớp dạng thấp và các phân tử trên tế bào mang kháng nguyên tương ứng (tế bào B, tế bào dendritic, các đại thực bào hoạt hóa) biểu hiện các kháng nguyên peptides với các tế bào T.

Các tế bào viêm trong đó có tế bào T đi vào màng hoạt dịch thông qua lớp nội mạc trong của các mạch máu nhỏ, việc di chuyển này sẽ thuận tiện nhờ sức ép của các phân tử kết dính (leukocyte function-associated antigen-1 – LFF-1) và phân tử kết dính giữa các tế bào 1 (intercellular adhesion molecule-1 – ICAM-1)

Nitric oxide (NO) được sản xuất bởi mọi loại tế bào sau khi kích thích bằng các cytokines như interleukin 1 (IL-1), yếu tố hoại tử u (tumor necrosis factor α -TNF α), interferon γ (IFN γ). Nitric oxide làm tăng hoạt tính của các men Cyclo-oxydase 1 và 2 (COX 1 và COX 2) dẫn đến việc tăng sản xuất các Prostaglandins (PG). Nitric oxide cũng làm tăng sản xuất các gốc oxy tự do (Free hydroxyl radicals) và gây các tác động xấu tới chức năng của tế bào sụn trong bệnh VKDT. Chúng hoạt hoá men tiêu metalloprotein (metalloproteases), đảo lộn sự tổng hợp bình thường của các proteoglycans và collagen II, ức chế sản xuất prostaglandin E2, tăng sự chết tự nhiên của tế bào (apoptosis), mất điều chỉnh các chất ức chế thụ thể Interleukin 1 (IL-1 Ra).

D. Hậu quả của quá trình viêm:

- Sản xuất các globulin miễn dịch (yếu tố dạng thấp) gây hình thành các phức hợp miễn dịch làm hoạt hoá các bổ thể.

- Tăng sinh tế bào hoạt dịch với việc sản xuất các men tiêu metalloprotein cơ bản (Matrix Metalloproteases-MMPs)

- Hình thành các mạch máu mới (Neovascularisation) bởi các đại thực bào (macrophages) và các yếu tố tăng trưởng, các cytokines, các chất hoá ứng động… có nguồn gốc từ fibroblast.

- Hình thành các pannus, một tổ chức mạch máu tân tạo, lấn sâu vào bề mặt sụn khớp và xương thông qua các phân tử kết dính.

E. Tiêu chuẩn chẩn đoán:

Cho đến nay cả thế giới còn đang sử dụng tiêu chuẩn chẩn đoán lâm sàng bệnh Viêm khớp dạng thấp cuả ACR 1987 (American College of Rheumatology)

1. Cứng khớp buổi sáng (Morning stiffness).

2. Viêm khớp / Sưng phần mềm (Arthritis / Soft tissue swelling) ở ít nhất 3 nhóm khớp (trong số 14 nhóm khớp: khớp ngón gần bàn tay, khớp bàn ngón, khớp cổ tay, khớp khuỷu, khớp gối, khớp cổ chân, khớp bàn ngón chân hai bên).

3. Viêm (Arthritis) các khớp ở tay: khớp ngón gần, khớp bàn ngón, khớp cổ tay.

4. Đối xứng (Symmetrical arthritis).

5. Nốt thấp (Rheumatic Nodules).

6. Tăng nồng độ yếu tố dạng thấp (Rheumatoid factor) trong huyết thanh.

7. Những biến đổi đặc trưng của bệnh trên Xquang (Characteristic radiographic): hình ảnh mất vôi hình dải hoặc xói mòn hoặc khuyết xương ở bàn tay, bàn chân, hẹp khe khớp, dính khớp).

Chẩn đoán xác định: khi có ≥ 4 tiêu chuẩn, từ tiêu chuẩn 1 đến tiêu chuẩn 3 kéo dài hơn 6 tuần

F. Tiên lượng

- Diễn tiến của bệnh rất khác nhau giữa các bệnh nhân.

- Sau khi khởi bệnh 10 năm: 10 – 15 % bệnh nhân bị tàn phế, phải cần sự trợ giúp của người khác (Giai đoạn III & IV theo Steinbrocker).

- Tỷ lệ tử vong tăng ở những bệnh nhân bị suy giảm chức năng vận động.

- Các yếu tố làm tăng tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân Viêm khớp dạng thấp:

● Bệnh lý Tim mạch.

● Nhiễm trùng.

● Loãng xương.

● Các bệnh liên quan đến các thuốc kháng viêm Steroid và NSAIDs.

- Khả năng làm việc giảm, đặc biệt khi người bệnh trên 50 tuổi và làm lao động nặng.

- Thay đổi đặc trưng của bệnh Viêm khớp dạng thấp trên Xquang

● Sau khởi bệnh 2 năm: khoảng 50 %.

● Sau khởi bệnh 5 năm: khoảng 80 %.

II. CHIẾN LƯỢC ĐIỀU TRỊ VIÊM KHỚP DẠNG THẤP HIỆN NAY

A. Các điều trị không dùng thuốc:

- Giáo dục sức khỏe.

- Tập luyện.

- Duy trì vận động thường xuyên.

B. Vai trò của Nhóm Thấp khớp (Rheumatology team)

- Thầy thuốc gia đình và hoặc bác sĩ đa khoa khu vực.

- Bác sĩ chuyên khoa Khớp.

- Điều dưỡng hoặc kỹ thuật viên vật lý trị liệu, phục hồi chức năng, y tế cộng đồng...

- Bệnh nhân và thân nhân bệnh nhân.

C. Các chiến lược thuốc điều trị bệnh VKDT (Strategies of drug treatment)

1. Lựa chọn đầu tiên (trong lúc chờ đợi chẩn đoán xác định của bác sĩ chuyên khoa Khớp)

- Thuốc kháng viêm không có Steroid (NSAID).

- Và / hoặc Thuốc giảm đau đơn thuần.

- Tránh sử dụng Corticosteroid toàn thân vì:

● Gây khó khăn cho chẩn đoán

● Gây lệ thuộc thuốc (Cortico-dependant)

2. Khám chuyên khoa khớp

- Khi chưa có chẩn đoán xác định: tiếp tục theo dõi, điều trị triệu chứng bằng thuốc kháng viêm không có Steroid (NSAID) và làm tiếp chẩn đoán xác định.

- Khi chẩn đoán xác định Viêm khớp dạng thấp:

● Sử dụng thuốc chống thấp khớp thay đổi được bệnh (Disease Modifying AntiRheumatic Drugs – DMARD) phù hợp với mức độ bệnh, thể trạng bệnh nhân, hoàn cảnh kinh tế…

● Phối hợp điều trị triệu chứng lúc đầu (khi các thuốc DMARD chưa có tác dụng) bằng một thuốc kháng viêm NSAID hoặc Corticosteroid toàn thân (nếu biểu hiện viêm nặng nề và / hoặc không kiểm soát được bằng NSAID). Liều lượng, thời gian sử dụng, tương tác khi phối hợp thuốc kháng viêm phải được kiểm soát chặt chẽ, giảm liều và ngưng càng sớm càng tốt để tránh các tác dụng phụ khi dùng dài ngày: loãng xương, nhiễm trùng, bệnh tim mạch, suy thận, viêm loét đường tiêu hóa, phụ thuộc Corticosteroid…

● Dùng Corticosteroid tại chỗ (khi có chỉ định) là một điều trị hỗ trợ tốt, có thể sử dụng để tránh hoặc giảm bớt việc dùng Corticosteroid toàn thân.

- Chọn lựa một thuốc chống thấp khớp thay đổi được bệnh (Disease Modifying Anti Rheumatic Drugs – DMARD) phù hợp :

● Bệnh nhân không có các yếu tố tiên lượng nặng, các thuốc được chọn là: Sulfasalazine hoặc Hydroxychloroquine hoặc Auranofin hoặc Methotrexate.

● Bệnh nhân có các yếu tố tiên lượng nặng (sớm bị ảnh hưởng chức năng vận động, tổn thương lan rộng nhiều khớp, hoạt tính bệnh vừa hoặc cao, yếu tố dạng thấp(+)..., các thuốc được chọn đầu tiên nên là Methotrexate. Các thuốc khác có thể chọn là : Muối vàng chích hoặc Sulfasalazine hoặc Cyclosporine).

● Bệnh nhân không đủ tiêu chuẩn chẩn đoán Viêm khớp dạng thấp (Undifferentiated polyarthritis) cần được theo dõi chặt chẽ và việc dùng nhóm DMARD cần được cân nhắc và kiểm soát kỹ.

● Bệnh nhân có các biểu hiện ngoài khớp nặng nề và hệ thống cần có chỉ định dùng các thuốc Cyclophosphamide, Azathioprine… khi các điều trị bằng nhóm DMARD thất bại. Những trường hợp tổn thương hệ thống đe dọa tính mạng, thuốc có thể được sử dụng liều cao, đường tĩnh mạch (Intravenous pulse therapy)

- Điều trị triệu chứng (kháng viêm, giảm đau, giảm cứng khớp) trong giai đoạn đầu của điều trị, trong khi chờ đợi các thuốc DMARD có tác dụng (3 đến 6 tháng đầu) hoặc trong các đợt tiến triển (nếu có) của bệnh.

● Corticosteroid toàn thân nếu biểu hiện viêm nặng nề và / hoặc không kiểm soát được bằng các thuốc kháng viêm không phải Steroid (NSAID).

● Liều lượng 20 mg/ngày, đường uống (đôi khi phải dùng liều cao hơn, đường chích).

● Giảm liều dần khi biểu hiện viêm được khống chế và ngưng càng sớm càng tốt để tránh các tác dụng phụ khi dùng dài ngày (loãng xương, nhiễm trùng, bệnh tim mạch, phụ thuộc corticosteroid …)

● Hoặc Corticosteroid tại chỗ, khi có chỉ định (tổn thương viêm khu trú ở một hoặc rất ít khớp, đã chắc chắn loại trừ các viêm khớp do vi trùng) là một điều trị hỗ trợ tốt, hiệu quả, giảm hoặc tránh bớt việc dùng Corticosteroid toàn thân.

● Hoặc một thuốc kháng viêm không steroid (NSAID). Cần chú ý các tương tác bất lợi của NSAID với các thuốc nhóm DMARD, đặc biệt Methotrexate.

- Điều trị một số nhóm bệnh nhân có nguy cơ (Risk – groups)

Bệnh nhân có thai

● NSAID: Tránh sử dụng trong 3 tháng cuối của thai kỳ.

● Corticosteroid: có thể dùng trong suốt thai kỳ (nếu cần) nhưng chỉ dùng Prednisone, Prednisolone, Methylprednisolone.

● DMARD:

q Có thể dùng nếu cần: Muối vàng, Sulfasalazine, Hydroxychloroquine, Cyclosporine.

q Chống chỉ định : - Azathioprine (trừ khi thật cần thiết)

- Methotrexate (ngưng ít nhất 1 tháng trước khi có ý định có thai)

- Cyclophosphamide, Chlorambucil (ngưng ít nhất 3 tháng trước khi có ý định có thai)

Bệnh nhân đang cho con bú

● NSAID : có thể dùng Ibuprofen

● Corticosteroid : dùng liều thấp < 20 mg/ngày

● DMARD : Có thể sử dụng Hydroxychloroquine

Dùng nhưng thận trọng: Muối vàng, Sulfasalazine

Chống chỉ định: tất cả các thuốc khác.

Bệnh nhân có tuổi: cần theo dõi sát và lưu ý các bệnh lý liên quan tới tuổi (chức năng gan, thận, tim và huyết áp), tương tác thuốc, các tác dụng phụ của thuốc ...

● NSAID: dùng liều thấp nhất có hiệu quả, chọn thuốc ít tác dụng phụ (Ví dụ ức chế chọn lọc COX 2), dùng thêm thuốc giảm đau đơn thuần khi cần thiết.

● Corticosteroid: dùng liều thấp nhất có hiệu quả, dùng tại chỗ nếu có chỉ định, dùng thêm Calcium, Vitamine D, Calcitriol (Rocaltrol) để phòng ngừa loãng xương.

● DMARD: Auranofin (muối vàng uống), Sulfasalazine, Hydroxychloroquine và Methotrexate là các thuốc được chọn lựa.

Bệnh nhi (Viêm khớp dạng thấp trẻ em - Juvenile Rheumatoid Arthritis)

● NSAID: Ibuprofen hoặc Naproxen

Có thể dùng thêm Paracetamol để tăng tác dụng giảm đau và hạ sốt.

● Corticosteroid (Prednisone, Prednisolone, Methylprednisolone).

Liều 1,5 – 2 mg/kg/ngày khi có những biểu hiện viêm nặng nề, khó khống chế. Thuốc cần nhanh chóng được giảm liều khi hiện tượng viêm được khống chế, thường được dùng “bắc cầu” trong lúc chờ đợi tác dụng của một DMARD.

Corticosteroid tại chỗ rất hiệu quả trong các thể viêm một hoặc rất it khớp.

● DMARD: Methotrexate, Sulfasalazine, Hydroxychloroquine, Muối vàng và D-Penicillamine.

● Globulin miễn dịch, liều cao, đường tĩnh mạch

● Các thuốc ức chế miễn dịch dùng trong thể toàn thân nặng, đe dọa tính mạng.

Ví dụ : Methylprednisolone và Cyclophosphamide liều cao tĩnh mạch. Kết hợp Methotrexate đường uống.

- Điều trị phối hợp: các DMARD với nhau được chỉ định khi một thuốc chưa đạt hiệu quả mong muốn. Các cách phối hợp:

●

Prednisolone Prednisone Methylprednisolone

< 7mg / ngày

(nếu cần)

Methotrexate + Sulfasalazine

●

±

Methotrexate + Hydroxychloroquine

● Methotrexate + Sulfasalazine + Hydroxychloroquine

● Methotrexate + Cyclosporine

● Methotrexate + Leflunomide

● Methotrexate + Mycophenolate Mofetil

● Methotrexate + Etanercept (Kháng thụ thể TNF người tái tổ hợp)

D. Thuốc chống thấp khớp cải thiện được bệnh Viêm khớp dạng thấp (Disease Modifying antirheumatic Drugs - DMARDS)

THUỐC	LIỀU DÙNG	THEO DÕI	ĐỘC TÍNH
Hydroxy– choroquine	Bắt đầu 400 – 600mg/ngày Duy trì 200 – 400mg/ngày Tối đa 6mg/kg/ngày	Khám mắt Kiểm tra CTM định kỳ mỗi 6 tháng	Bệnh võng mạc, Rash da, không dung nạp đường tiêu hóa, Suy tủy xương, Đổi màu tóc, Bệnh cơ gốc chi
Sulfasalazine	Bắt đầu 500mg/ngày Tăng dần từng 500mg mỗi tuần tiếp theo Duy trì 2 – 3g/ngày	CTM Chức năng gan, thận mỗi 2 tuần trong 6 tuần đầu, mỗi 6 tuần trong 3 tháng đầu, sau đó mỗi 3 tháng	Rash da, Viêm gan. Viêm phổi, Không dung nạp đường tiêu hóa, Giảm các tế bào máu, Suy tủy xương, Giảm folate
Muối vàng uống (Auranofin)	Bắt đầu 6mg/ngày Duy trì 3 – 9mg/ngày	CTM, Tổng phân tích nước tiểu mỗi 2 tuần trong 6 tuần đầu, mỗi 6 tuần trong 3 tháng đầu, sau đó mỗi 3 tháng	Tiêu chảy, Rash da, Viêm miệng, Suy tủy xương, Độc cho thận
Muối vàng chích bắp	Liều thử 10mg (tuần 1) Sau đó 20mg (tuần 2) Sau đó 50mg mỗi tuần Duy trì 50mg mỗi 2 – 4 tuần	CTM, tổng phân tích nước tiểu trước mỗi lần chích trong 2 tháng đầu. Sau đó mỗi 2 – 4 tuần	Rash da, Viêm miệng, Suy tủy xương, Độc cho thận
D-Penicillamine	Bắt đầu 125 -250mg/ngày Tăng dần từng 125mg mỗi tháng tiếp theo Duy trì 250 - 1000mg/ngày	CTM Tổng phân tích nước tiểu mỗi 2 tuần trong 3 tháng đầu, sau đó mỗi 4 – 6 tuần	Rối loạn vị giác, Rash da, Viêm miệng, Suy tủy xương, Độc cho thận, Myasthenie, Lupus do thuốc
Methotrexate Rheumatrex	Bắt đầu 7,5 mg một lần/tuần Duy trì 5 – 20mg một lần/tuần (uống hoặc tiêm bắp)	CTM Chức năng gan, thận mỗi 2 tuần trong 6 tuần đầu, mỗi 4 tuần trong 3 tháng đầu, sau đó mỗi 3 tháng	Loét miệng, Không dung nạp đường tiêu hóa, Giảm bạch cầu, Suy tủy xương, Giảm folate, Viêm gan, Viêm phổi
Azathioprine Imural	Bắt đầu 50mg/ngày Duy trì 1-2mg/kg/ngày	CTM Chức năng gan mỗi 2 tuần đến liều cố định Sau đó mỗi 3 tháng	Không dung nạp đường tiêu hóa, Giảm bạch cầu, Suy tủy xương, Viêm gan, Tăng khả năng thành ác tính
Cyclosporine A Sandimmune Neoral	2 – 5mg/kg/ngày	CTM Chức năng gan, thận mỗi 2 tuần trong 6 tuần đầu, mỗi 4 tuần trong 3 tháng đầu, sau đó mỗi 3 tháng	Độc thận (viêm mô kẽ), Không dung nạp đường tiêu hóa, Tăng huyết áp, Tăng nguy cơ nhiễm trùng, Tăng khả năng thành ác tính
Lefunomide Avara	Loading dose 100mg/ngày trong 3 ngày đầu Duy trì 10 – 20mg hàng ngày	CTM Chức năng gan, thận/ mỗi 2 tuần trong 6 tuần đầu, mỗi 4 tuần trong 3 tháng đầu, sau đó mỗi 3 tháng	Loét miệng, Rash da, Không dung nạp đường tiêu hóa, Giảm bạch cầu, Suy tủy xương
Mycophenolate Mofetil CellCept	2g/ngày
Anti TNF Lenercept Etanercept

Các thuốc chống thấp khớp cải thiện được bệnh Viêm khớp dạng thấp (Disease Modifying antirheumatic Drugs - DMARDS)

THUỐC	Bắt đầu SD	SD phổ biến	Dạng dùng	Hiệu quả	Độc tính	Dung nạp	Kinh tế	Bắt đầu TD	TG tối đa (tháng)	Tỷ lệ SD sau 5 năm (%)	CƠ CHẾ TÁC DỤNG
Muối vàng chích	1927	1960s 1980s	TB/2-4 tuần Uống hàng ngày	+++	+++	Vừa	Đắt	3-6 tháng	6-12	30	Ức chế chức năng của Neutrophils. Ức chế hoạt động của tế bào T & B Ức chế hoạt động Macrophages.
Muối vàng uống	Cuối 1970s	1980s		++	+++	Vừa	Đắt			10
D-Penicillamine	Đầu 1960s	1960s 1970	Uống hàng ngày	++	+++	Vừa	Đắt	3-6 tháng	6-12	<30	Ức chế tạo mạch mới Ức chế myeloperoxydase của N. Thu dọn các gốc tự do. Ức chế hoạt động của tế bào T.
Sulfasalazine	1942	1980s đến nay	Uống hàng ngày	++	++	Vừa	Vừa	6-12 tuần	6-12	39 (2 năm)	Ức chế sự di chuyển của N. Giảm các đáp ứng của tế bào L. Giảm tạo mạch mới.
Methotrtexate (Rheumatrex)	Cuối 1940s	1980s đến nay	Uống/ TB hàng tuần	+++	+	Tốt	Rẻ	4-8 tuần	6-8	65-70	Giảm tổng hợp Thymiolate. Ảnh hưởng đến tổng hợp DNA. Giảm hóa ứng động Neutrophils. Ức chế TNFα, IL1
Antimalaria Hydroxychloroquine	Đầu 1950s	1960s 1970s 1980s	Uống hàng ngày	+	+	Tốt	Rẻ	2-6 tháng	12	30	Ức chế các men của Lysosome. Ức chế đáp ứng của N & L. Ức chế tiết Interleukin (IL).
Azathioprine	Cuối 1960s	1970s 1980s	Uống hàng ngày	++	++	Tốt	Đắt	6-12 tuần	8-12	35	Ảnh hưởng tới tổng hợp DNA. Giảm đời sống của Lymphocytes
Cyclosporine A (Sandimmune)	Cuối 1980s	Đầu 1990s	Uống hàng ngày	++	++	Tốt	Rất đắt	8-12 tuần	6	Chưa rõ	Ức chế tổng hợp và tiết IL1, IL2. Ức chế chức năng tế bào T.
Leflunomide (Arava)	1998	Cuối 1998	Uống hàng ngày								Ức chế tổng hợp Pyrimidine của tế bào T & B
Mycophenolate Mofetil (CellCept)	1998	Cuối 1998	Uống hàng ngày								Ức chế chức năng tế bào T& B do ức chế Inosine Monophosphate Dehydrogenase
Anti TNF (Lenercept Etanercept)	1996 1999	1998 2000	Uống hàng ngày								Ức chế TNF

III. MỤC ĐÍCH ĐIỀU TRỊ:

- Điều trị bệnh viêm khớp dạng thấp trong tương lai:

Những năm gần đây, đã có những hiểu biết sâu hơn về đáp ứng viêm và cơ chế hủy hoại tổ chức của bệnh VKDT. Tuy nhiên nguyên nhân của bệnh, yếu tố khởi phát và duy trì sự tồn tại lâu dài của bệnh vẫn còn là ẩn số. Các kỹ thuật phân tử gần đây đã đặt ra khả năng có thể xác định các tập hợp tế bào (cell subsets), các dấu ấn bề mặt tế bào (cell surface markers), các sản phẩm tế bào (cell products)… tham gia vào đáp ứng viêm qua cơ chế miễn dịch liên quan đến bệnh VKDT. Các hiểu biết về cơ chế bệnh sinh của bệnh VKDT tuy còn chưa thật đầy đủ nhưng đã cung cấp khả năng tối ưu để sử dụng các trị liệu đặc hiệu hơn vào các đích đặc hiệu của các đáp ứng miễn dịch.

Các điều trị mới để chống hoặc làm chậm hủy hoại xương và sụn đều phải dựa trên cơ sở những giải thích sát đáng những cơ chế của tổn thương sụn và một cách nhìn lạc quan về các chiến lược phòng ngừa các tổn thương này.

- Hướng vào các tế bào T (T cells) bằng cách sử dụng:

● Các kháng thể đơn dòng chống CD4 (Anti CD4 Monoclonal Antibodies -MAbs).

● Các kháng thể đơn dòng chống CD25 hay thụ thể của IL-2 (Anti CD25 Monoclonal Antibodies MAbs).

● Các Vaccin với các thụ thể của tế bào lympho T (T Cell Recepters-TCRs).

● Các Vaccin với các tế bào lympho T bệnh lý tự thân.

- Hướng vào các kháng nguyên của phức hợp hòa hợp tổ chức chủ yếu (Major histocopatibility complex-MHC) bằng việc dùng vaccin với các peptides HLADR4 và HLADR1.

- Hướng vào các Cytokines và Yếu tố hoại tử u α (Tumor Necrosis Factor α –TNF α )

● Ức chế Interleukine 1 (IL-1) nhằm mục đích trung hòa và làm bất hoạt các IL1

§ Chất ức chế thụ thể Interleukin 1 người tái tổ hợp (Recombinant human IL-1 Receptor Antagonist – IL-1 Ra)

§ Ức chế các thụ thể Interleukin 1 hòa tan của người tái tổ hợp (Recombinant human IL-1 R1 – IL-1 R1)

● Ức chế Yếu tố hoại tử u α (TNF α ) bằng:

§ Các kháng thể đơn dòng kháng TNF α (Anti TNF α Monoclonal Antibodies-MAb) (CDP571).

§ Hỗn hợp giữa protein và thụ thể của TNF (TNF receptor fusion protein).

§ Hỗn hợp giữa thụ thể TNFR55 với Globulin miễn dịch G1 (TNFR55 – IgG1), Lenercept (1996).

§ Kháng thụ thể TNF hòa tan của người tái tổ hợp (Etanercept – Enbrel) (1999).

● Ribozome phản ứng với mRNA của TNF α để phá hủy TNF α trong tế bào.

● Sử dụng các Cytokines và các chất kháng Cytokines

§ Interleukin 10 (IL-10) hạn chế tác dụng gây thoái biến sụn của các tế bào đơn nhân (được gọi Interleukin kháng viêm), trong khi IL- 4 lại làm tăng tác dụng này.

§ Interleukin 4 (IL-4) có thể ức chế men COX 2 mRNA, ức chế sự sản xuất các Cytokine viêm IL-1ß, IL- 6, IL- 8 và Prostaglandin E2 từ các tế bào hoạt dịch.

§ Interleukin 13 để ức chế sản xuất các Cytokines tiền viêm.

● Interferon với tác dụng chống virus, chống tăng sinh, chống viêm.

- Hướng vào các phân tử kết dính (Adhesion molecules): dùng kháng thể đơn dòng chống phân tử kết dính 1 giữa các tế bào (Anti Intercellular Adhesion molecule 1 Monoclonal Antibodies – ICAM MAb) để ngăn chặn sự tràn các tế bào viêm vào tổ chức khớp và làm giảm các đáp ứng viêm.

- Các liệu pháp điều trị gen với mục đích tăng sản xuất các phân tử kháng viêm ngay tại chỗ có phản ứng viêm như màng hoạt dịch. Các phân tử này cũng là các phân tử ức chế miễn dịch như IL-1Ra, sTNFR, sIL-1R, IL-10, IL-4, IL-13.

- Cấy ghép các tế bào gốc tạo máu tự thân (Autologous hematopoietic stem cell transplantation – ASCT) nhằm thay đổi các yếu tố di truyền của bệnh.

- Phong bế chức năng tác động: ức chế các men tiêu metalloprotein cơ bản (Matrix Metalloproteinases – MMPs) bằng Retinoids, các dẫn xuất của Tetracycline (Doxycycline, Minocycline).

- Các nguyên lý điều trị mới nhằm cải thiện hoạt động của tế bào

● Cản trở hoạt động của tế bào T thông qua tương tác giữa phân tử B7 và phân tử CD₂₈ (B7/ CD₂₈ interaction).

● Ức chế chức năng của tế bào T bằng cách ngăn cản sự kết hợp giữa phân tử CD₂₈ và phân tử B7 trong các tế bào biểu thị kháng nguyên (antigen-presenting cells-APC) bởi cấu trúc MuCTLA - 4Ig (MuCTLA - 4Ig construct).

● Dùng kháng gp - 39 MAb (Anti gp - 39 MAb) để ức chế miễn dịch bằng cách chống sự tương tác giữa gp - 39 với CD₄₀.

● Giảm quá trình chết tự nhiên của tế bào (Programmed cell death/ apoptosis) trong các khớp viêm.

- Các hứa hẹn về các biện pháp không sinh học:

● Cyclosporine, FK506: ức chế chức năng của Lympho T.

● Rapamycin ức chế chức năng của Lympho T và Lympho B.

● Leflunomide (Avara) ức chế chức năng của nhiều loại tế bào thông qua ức chế tổng hợp pyrimidine. Rất nhiều hứa hẹn trong tương lai gần.

● Các thuốc này đều ảnh hưởng mạnh đến các đáp ứng miễn dịch nên sẽ có hiệu quả tốt nhất khi sử dụng sớm, có thể kết hợp với các thuốc DMARD để tăng hiệu lực điều trị bệnh VKDT trong tương lai.

● Mycophenolate Mofetil (Cellcept) ức chế chức năng của Lympho T và Lympho B do ức chế men inosine monophosphate dehydrogenase, có vị trí trung tâm trong tổng hợp purines. Thuốc đang được đánh giá lâm sàng trong các thử nghiệm so sánh với Cyclosporine trong điều trị VKDT.

● Thalidomide ức chế mRNA của TNF α vì thế có thể có tác dụng trong các bệnh tự miễn như VKDT.

● Reumacon (CPH- 82) là một glycoside bán tổng hợp và dẫn chất của podophyllum, đang được đánh giá lâm sàng trong các thử nghiệm so sánh với Placebo và Auranofin trong điều trị VKDT.

● Celecoxib (Celebrex), Fenocoxib (Vioxx) là các thuốc kháng viêm không có Steroid, ức chế chuyên biệt COX 2 (Specific COX2 inhibitors), tăng tác dụng kháng viêm nhưng ít ảnh hưởng tới niêm mạc đường tiêu hóa và tiểu cầu. Sử dụng các thuốc này sẽ giảm bớt các tác dụng không mong muốn của các NSAID cổ điển.

IV. KẾT LUẬN

VKDT không đơn thuần là một bệnh lý tại khớp mà là một bệnh lý tự miễn (Autoimmune) điển hình với các biểu hiện tại khớp, toàn thân, ngoài khớp ở nhiều mức độ khác nhau, diễn biến phức tạp, gây hậu quả nặng nề, cần được điều trị tích cực ngay từ đầu.

Khi nghi ngờ bị bệnh VKDT, bệnh nhân cần được gửi tới khám bác sĩ chuyên khoa Khớp càng sớm càng tốt. Trong thời gian này, người bệnh có thể được dùng một loại thuốc kháng viêm không có Steroid (NSAID) thích hợp.

Bác sĩ chuyên khoa Khớp, sau khi chẩn đoán xác định VKDT, cần chọn lựa và sử dụng sớm cho bệnh nhân một thuốc chống thấp khớp có thể cải thiện được bệnh (Disease Modyfing AntiRheumatic Drug-DMARD) phù hợp và thiết lập một chương trình điều trị, theo dõi nghiêm túc, dài hạn. Đây là cách hiệu quả nhất giúp hạn chế sự tiến triển của bệnh và ngăn ngừa tổn thương xương khớp, hạn chế tàn phế.

Sử dụng Corticosteroid toàn thân cần được hạn chế tối đa, chỉ ngắn hạn (bắc cầu). Dùng Corticosteroid tại chỗ khi có chỉ định là một điều trị hỗ trợ tốt, để giảm sử dụng toàn thân. Bệnh nhân cần được tham gia vào Nhóm Thấp khớp (Rheumatology team).

Rất nhiều giải pháp mới cả sinh học và không sinh học đã và đang được nghiên cứu và bước đầu ứng dụng trên lâm sàng ở các nước phát triển để tăng thêm tác dụng của các thuốc DMARD cổ điển với nhiều hứa hẹn nhưng thực tế còn chưa thể áp dụng rộng rãi cho mọi người bệnh, đặc biệt trong hoàn cảnh nước ta hiện nay.

Tóm lại, không dễ dàng khi dự đoán các phương thức điều trị tương lai cho một bệnh chưa hoàn toàn biết rõ nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh như bệnh VKDT. Trong tương lai gần việc sử dụng thuốc chống thấp khớp cải thiện bệnh (DMARD) cổ điển đơn độc hoặc phối hợp với nhau hoặc phối hợp với các thuốc mới như Cyclosporine, FK506, Rapamycin, Leflunomide và các biện pháp điều trị sinh học kháng Yếu tố hoại tử u α (TNF α ), kháng Interleukin 1... sẽ trở thành những điều trị chủ yếu cho bệnh VKDT. Các thuốc mới này, hoặc dùng đơn độc hoặc kết hợp với Methotrexate (một DMARD cổ điển hiệu quả) sẽ rất hiệu quả với bệnh VKDT. Tuy nhiên, việc kết hợp này cũng có thể gây nguy cơ nhiễm trùng nặng nên chỉ được chỉ định khi các điều trị trước đó (DMARD cổ điển) kém hiệu quả và người bệnh rất cần được theo dõi sát.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Silver R.M., Smith E.A Rheumatology Pearls 1997.

2. American College of Rheumatology (ACR) Ad Hoc Committee on Clinical Guiderlines. Guiderlines for the management of Rheumatoid Arthritis.

Arthritis Rhem 39: 712 – 722, 1996

3. Lipsky P.E. Rheumatoid Arthritis.

Harrison’s Principles of Internal Medicine. Edition 14^th, 1880 – 1888, 1998.

4. Stuart R.A., Macedo T.F. AntiRheumatic Drug.

Medical Progress Vol 20, No 8 August 1993.

5. Kirkham B. Rheumatoid Arthritis. New Modalities in Treatment

Medical Progress Volume 24 Number 9 September 1997.

6. Forre O., Hassfeld W. G., Haugen M. Future Treatment Possibilities in Rheumatoid Arthritis. Rheumatoid Arthritis Treatment Workshop. Sweden. 241 – 270, 1999.

7. Kvien T.K. Combination of Disease Modifying Anti Rheumatic Drugs (DMARDs) in Rheumatoid Arthritis.

Rheumatoid Arthritis Treatment Workshop. Sweden. 187 – 207, 1999.

8. Glennas A., Ostensen M. Drug treatment of Rheumatoid Arthritis in Risk – groups (Elderly People, Pregnancy and Lactation)

Rheumatoid Arthritis Treatment Workshop. Sweden, 271 – 306, 1999.

9. Marhaug G. Pharmacological Management of Juvenule Rheumatoid Arthritis

Rheumatoid Arthritis Treatment Workshop. Sweden 307 – 320, 1999.

10. Bresnihan B, Alvaro-Gracia J.M., Cobby M., Doherty M.

Treatment of Rheumatoid Arthritis with recombinant human IL 1 receptor antagonist. Arthritis Rheum 41 : 2196 – 2204, 1998.