ĐIỀU  TRỊ  BỆNH  VIÊM  KHỚP  DẠNG THẤP

HIỆN TẠI    TƯƠNG LAI           

 

                                                                                                   TS. BS Lê Anh Thư

                                                                                         Khoa Nội Cơ Xương Khớp

                                                                                    BV Chợ Rẫy TP. Hồ Chí Minh

 

I. ĐẠI CƯƠNG VỀ BỆNH VIÊM KHỚP DẠNG THẤP:

A. Tổng quan:

Viêm khớp dạng thấp (VKDT) là một bệnh tự miễn khá điển h́nh ở người, dưới dạng viêm măn tính ở nhiều khớp ngoại biên với biểu hiện khá đặc trưng: sưng khớp, đau khớp, cứng khớp buổi sáng và đối xứng hai bên. Ngoài biểu hiện chính tại khớp, người bệnh c̣n có các biểu hiện toàn thân (mệt mỏi, xanh xao, sốt, gầy sút…) và tổn thương các cơ quan khác. Bệnh thường gặp ở nữ (75 %), lứa tuổi 30 đến 60.

Khi có các dấu hiệu lâm sàng nêu trên, người bệnh cần được gửi tới khám bác sĩ chuyên khoa Khớp (Rheumatologist) càng sớm càng tốt. Bệnh nhân sẽ được làm các xét nghiệm và thăm ḍ cần thiết để chẩn đoán xác định, để đánh giá t́nh trạng bệnh, để tiên lượng bệnh và chọn lựa một chiến lược điều trị phù hợp và đạt hiệu quả cao nhất.

Các xét nghiệm và thăm ḍ cần thiết:

- Tốc độ máu lắng (ESR) và/hoặc C-Reactive Protein (CRP)

- Yếu tố dạng thấp (Rheumatoid Factor – RF)

- X quang khớp bị tổn thương (đặc biệt hai bàn tay)

- Đánh giá chức năng khớp

- Đánh giá sức khỏe chung và khả năng làm việc của người bệnh

Các đầu tư nghiên cứu:

- Các mục tiêu nghiên cứu nhằm: xác định chẩn đoán, mô tả mọi biểu hiện ngoài khớp và xác định các yếu tố ảnh hưởng đến tiên lượng.

- Cần chẩn đoán với nhiều bệnh lư viêm khớp măn tính nhưng không phải là VKDT:

                              Nhóm bệnh viêm khớp liên quan đến cột sống có huyết thanh chẩn đoán âm tính, bao gồm: Viêm khớp vẩy nến (Psoriatic Arthritis),  Viêm cột sống dính khớp (Ankylosing Spondylitis), Viêm khớp phản ứng (Reactive Arthritis)… Có đặc điểm  :  Viêm khớp không đối xứng ở một hoặc nhiều khớp. Thường gặp ở nam giới, tuổi < 40

                              Thoái hóa khớp (Osteoarthritis, Arthrosis)

                              Lupus ban đỏ hệ thống (Systemic Lupus Erythemathosus)

- Áp dụng và đánh giá hiệu quả lâm sàng của các biện pháp điều trị, đặc biệt các biện pháp sinh học và không sinh học mới, đơn độc hoặc kết hợp với các điều trị cổ điển.

B. Dịch tễ học

Tỷ lệ mắc bệnh chung (Prevalence): 0,5 dân số người lớn

Số người mới mắc bệnh hàng năm (Incidence): 25–30 người/100.000 dân/mỗi năm.

Khoảng 50 % bệnh nhân bị ảnh hưởng chức năng nặng nề và bị giảm tuổi thọ

Bệnh gặp ở mọi lứa tuổi nhưng thường gặp nhất là tuổi 30 – 60

Bệnh gặp nhiều ở nữ, tỷ lệ Nữ/Nam là 3/1.

C. Sinh bệnh học

            Nguyên nhân của bệnh hiện c̣n chưa được làm rơ, tuy nhiên bệnh được coi là một  bệnh tự miễn khá quan trọng và điển h́nh ở người. Nhiều bằng chứng cho thấy vai tṛ quan trọng của các đáp ứng miễn dịch cả dịch thể và miễn dịch qua trung gian tế bào, của các cytokines (Interleukine 1, TNF α), các lympho T, yếu tố cơ địa (tuổi, giới, HLA), yếu tố tăng trưởng nội sinh... trong cơ chế bệnh sinh khá phức tạp của bệnh. Để việc điều trị có hiệu quả cần phải nhắm vào một hay nhiều mắt xích cụ thể trong cơ chế bệnh sinh của bệnh để cắt đứt hoặc khống chế ṿng xoắn bệnh lư phức tạp này.

* Một số biểu hiện bệnh sinh cuả viêm khớp dạng thấp:

Đa số các nhà nghiên cứu đều thống nhất rằng sự xâm nhập các tế bào T kích thích kháng nguyên ở màng hoạt dịch gây nên t́nh trạng viêm măn tính trong bệnh VKDT.

Một số cặp allenes cuả phức hợp ḥa hợp tổ chức chủ yếu (Major histocopatibility complex- MHC) (HLA-DR1 và HLA-DR4) dẫn đến mắc bệnh Viêm khớp dạng thấp và các phân tử trên tế bào mang kháng nguyên tương ứng (tế bào B, tế bào dendritic, các đại thực bào hoạt hóa) biểu hiện các kháng nguyên peptides với các tế bào T.

Các tế bào viêm trong đó có tế bào T đi vào màng hoạt dịch thông qua lớp nội mạc trong của các mạch máu nhỏ, việc di chuyển này sẽ thuận tiện nhờ  sức ép của các phân tử kết dính (leukocyte function-associated antigen-1 – LFF-1) và phân tử kết dính giữa các tế bào 1 (intercellular adhesion molecule-1 – ICAM-1)

Nitric oxide (NO) được sản xuất bởi mọi loại tế bào sau khi kích thích bằng các cytokines như interleukin 1 (IL-1), yếu tố hoại tử u (tumor necrosis factor α -TNF α), interferon γ (IFN γ). Nitric oxide làm tăng hoạt tính của các men Cyclo-oxydase 1 và 2 (COX 1 và COX 2) dẫn đến việc tăng sản xuất các Prostaglandins (PG). Nitric oxide cũng làm tăng sản xuất các gốc oxy tự do (Free hydroxyl radicals) và gây các tác động xấu tới chức năng của tế bào sụn trong bệnh VKDT. Chúng hoạt hoá men tiêu metalloprotein (metalloproteases), đảo lộn sự tổng hợp b́nh thường của các proteoglycans và collagen II, ức chế sản xuất prostaglandin E2, tăng sự chết tự nhiên của tế bào (apoptosis), mất điều chỉnh các chất ức chế thụ thể Interleukin 1 (IL-1 Ra).

D. Hậu quả của quá tŕnh viêm:

- Sản xuất các globulin miễn dịch (yếu tố dạng thấp) gây h́nh thành các phức hợp miễn dịch làm hoạt hoá các bổ thể.

- Tăng sinh tế bào hoạt dịch với việc sản xuất các men tiêu metalloprotein cơ bản (Matrix Metalloproteases-MMPs)

- H́nh thành các mạch máu mới (Neovascularisation) bởi các đại thực bào (macrophages) và các yếu tố tăng trưởng, các cytokines, các chất hoá ứng động… có nguồn gốc từ  fibroblast.

- H́nh thành các pannus, một tổ chức mạch máu tân tạo, lấn sâu vào bề mặt sụn khớp và xương thông qua các phân tử kết dính.

E. Tiêu chuẩn chẩn đoán:

Cho đến nay cả thế giới c̣n đang sử dụng tiêu chuẩn chẩn đoán lâm sàng bệnh Viêm khớp dạng thấp cuả ACR 1987 (American College of Rheumatology)

1.      Cứng khớp buổi sáng (Morning stiffness).

2.      Viêm khớp / Sưng phần mềm (Arthritis / Soft tissue swelling) ở ít nhất 3 nhóm khớp (trong số 14 nhóm khớp: khớp ngón gần bàn tay, khớp bàn ngón, khớp cổ tay, khớp khuỷu, khớp gối, khớp cổ chân, khớp bàn ngón chân hai bên).

3.      Viêm (Arthritis) các khớp ở tay: khớp ngón gần, khớp bàn ngón, khớp cổ tay.

4.      Đối xứng (Symmetrical arthritis).

5.      Nốt thấp (Rheumatic Nodules).

6.      Tăng nồng độ yếu tố dạng thấp (Rheumatoid factor) trong huyết thanh.

7.      Những biến đổi đặc trưng của bệnh trên Xquang (Characteristic radiographic): h́nh ảnh mất vôi h́nh dải hoặc xói ṃn hoặc khuyết xương ở bàn tay, bàn chân, hẹp khe khớp, dính khớp).

Chẩn đoán xác định: khi có ≥ 4 tiêu chuẩn, từ tiêu chuẩn 1 đến tiêu chuẩn 3 kéo dài hơn 6 tuần

 

 

 

F. Tiên lượng

- Diễn tiến của bệnh rất khác nhau giữa các bệnh nhân.

- Sau khi khởi bệnh 10 năm: 10 – 15 % bệnh nhân bị tàn phế, phải cần sự trợ giúp của người khác (Giai đoạn III & IV theo Steinbrocker).

- Tỷ lệ tử vong tăng ở những bệnh nhân bị suy giảm chức năng vận động.

- Các yếu tố làm tăng tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân Viêm khớp dạng thấp:

                                                                                     Bệnh lư Tim mạch.

                                                                                     Nhiễm trùng.

                                                                                     Loăng xương.

                                                                                     Các bệnh liên quan đến các thuốc kháng viêm Steroid và NSAIDs.

- Khả năng làm việc giảm, đặc biệt khi người bệnh trên 50 tuổi và làm lao động nặng.

- Thay đổi đặc trưng của bệnh Viêm khớp dạng thấp trên Xquang

                                                                                     Sau khởi bệnh 2 năm: khoảng 50 %.

                                                                                     Sau khởi bệnh 5 năm: khoảng 80 %.

 

II. CHIẾN LƯỢC ĐIỀU TRỊ VIÊM KHỚP DẠNG THẤP HIỆN NAY

A. Các điều trị không dùng thuốc:

- Giáo dục sức khỏe.

- Tập luyện.

- Duy tŕ vận động thường xuyên.

B. Vai tṛ của Nhóm Thấp khớp (Rheumatology team)     

- Thầy thuốc gia đ́nh và hoặc bác sĩ đa khoa khu vực.

- Bác sĩ chuyên khoa Khớp.

- Điều dưỡng hoặc kỹ thuật viên vật lư trị liệu, phục hồi chức năng, y tế cộng đồng...

- Bệnh nhân và thân nhân bệnh nhân.

C. Các chiến lược thuốc điều trị bệnh VKDT (Strategies of drug treatment)

1. Lựa chọn đầu tiên (trong lúc chờ đợi chẩn đoán xác định của bác sĩ chuyên khoa Khớp)

- Thuốc kháng viêm không có Steroid (NSAID).

- Và / hoặc Thuốc giảm đau đơn thuần.

- Tránh sử dụng Corticosteroid toàn thân v́: 

                                                                            Gây khó khăn cho chẩn đoán

                                                                            Gây lệ thuộc thuốc (Cortico-dependant)

2. Khám chuyên khoa khớp

- Khi chưa có chẩn đoán xác định: tiếp tục theo dơi, điều trị triệu chứng bằng thuốc kháng viêm không có Steroid (NSAID) và làm tiếp chẩn đoán xác định.

- Khi chẩn đoán xác định Viêm khớp dạng thấp:

                                                                            Sử dụng thuốc chống thấp khớp thay đổi được bệnh (Disease Modifying AntiRheumatic Drugs – DMARD) phù hợp với mức độ bệnh, thể trạng bệnh nhân, hoàn cảnh kinh tế…

                                                                            Phối hợp điều trị triệu chứng lúc đầu (khi các thuốc DMARD chưa có tác dụng) bằng một thuốc kháng viêm NSAID hoặc Corticosteroid toàn thân (nếu biểu hiện viêm nặng nề và / hoặc không kiểm soát được bằng NSAID). Liều lượng, thời gian sử dụng, tương tác khi phối hợp thuốc kháng viêm phải được kiểm soát chặt chẽ, giảm liều và ngưng càng sớm càng tốt để tránh các tác dụng phụ khi dùng dài ngày: loăng xương, nhiễm trùng, bệnh tim mạch, suy thận, viêm loét đường tiêu hóa, phụ thuộc Corticosteroid…

                                                                            Dùng Corticosteroid tại chỗ (khi có chỉ định) là một điều trị hỗ trợ tốt, có thể sử dụng để tránh hoặc giảm bớt việc dùng  Corticosteroid toàn thân.

- Chọn lựa một thuốc chống thấp khớp thay đổi được bệnh (Disease Modifying Anti Rheumatic Drugs – DMARD) phù hợp :

                                                    Bệnh nhân không có các yếu tố tiên lượng nặng, các thuốc được chọn là: Sulfasalazine hoặc Hydroxychloroquine hoặc Auranofin hoặc Methotrexate.

                                                    Bệnh nhân có các yếu tố tiên lượng nặng (sớm bị ảnh hưởng chức năng vận động, tổn thương lan rộng nhiều khớp, hoạt tính bệnh vừa hoặc cao, yếu tố dạng thấp(+)..., các thuốc được chọn đầu tiên nên là Methotrexate. Các thuốc khác có thể chọn là : Muối vàng chích hoặc  Sulfasalazine hoặc Cyclosporine).

                                                    Bệnh nhân không đủ tiêu chuẩn chẩn đoán Viêm khớp dạng thấp (Undifferentiated polyarthritis) cần được theo dơi chặt chẽ và việc dùng nhóm DMARD cần được cân nhắc và kiểm soát kỹ.

                                                    Bệnh nhân có các biểu hiện ngoài khớp nặng nề và hệ thống cần có chỉ định dùng các thuốc Cyclophosphamide, Azathioprine… khi các điều trị bằng nhóm DMARD thất bại. Những trường hợp tổn thương hệ thống đe dọa tính mạng, thuốc có thể được sử dụng liều cao, đường tĩnh mạch (Intravenous pulse therapy)

- Điều trị triệu chứng (kháng viêm, giảm đau, giảm cứng khớp) trong giai đoạn đầu của điều trị, trong khi chờ đợi các thuốc DMARD có tác dụng (3 đến 6 tháng đầu) hoặc trong các đợt tiến triển (nếu có) của bệnh.

                                                    Corticosteroid toàn thân nếu biểu hiện viêm nặng nề và / hoặc không kiểm soát được bằng các thuốc kháng viêm không phải Steroid (NSAID).

                                                    Liều lượng 20 mg/ngày, đường uống (đôi khi phải dùng liều cao hơn, đường chích).

                                                    Giảm liều dần khi biểu hiện viêm được khống chế và ngưng càng sớm càng tốt để tránh các tác dụng phụ khi dùng dài ngày (loăng xương, nhiễm trùng, bệnh tim mạch, phụ thuộc corticosteroid …)

                                                    Hoặc Corticosteroid tại chỗ, khi có chỉ định (tổn thương viêm khu trú ở một hoặc rất ít khớp, đă chắc chắn loại trừ các viêm khớp do vi trùng) là một điều trị hỗ trợ tốt, hiệu quả, giảm hoặc tránh bớt việc dùng  Corticosteroid toàn thân.

                                                    Hoặc một thuốc kháng viêm không steroid (NSAID). Cần chú ư các tương tác bất lợi của NSAID với các thuốc nhóm DMARD, đặc biệt Methotrexate.

            - Điều trị một số nhóm bệnh nhân có nguy cơ  (Risk – groups)

Bệnh nhân có thai 

                                                    NSAID: Tránh sử dụng trong 3 tháng cuối của thai kỳ. 

                                                    Corticosteroid: có thể dùng trong suốt thai kỳ (nếu cần) nhưng chỉ dùng Prednisone, Prednisolone, Methylprednisolone.

                                                    DMARD:  

q       Có thể dùng nếu cần: Muối vàng, Sulfasalazine, Hydroxychloroquine, Cyclosporine.

q       Chống chỉ định :            - Azathioprine   (trừ khi thật cần thiết) 

- Methotrexate (ngưng ít nhất 1 tháng trước khi có ư định có thai) 

- Cyclophosphamide, Chlorambucil (ngưng ít   nhất 3 tháng trước khi  có ư định có thai)

 

 

Bệnh nhân đang cho con bú

                                                    NSAID : có thể dùng Ibuprofen 

                                                    Corticosteroid : dùng liều thấp  < 20 mg/ngày

                                                    DMARD :  Có thể sử dụng Hydroxychloroquine

Dùng nhưng thận trọng: Muối vàng, Sulfasalazine

Chống chỉ định: tất cả các thuốc khác. 

Bệnh nhân có tuổi: cần theo dơi sát và lưu ư các bệnh lư liên quan tới tuổi (chức năng gan, thận, tim và huyết áp), tương tác thuốc, các tác dụng phụ của thuốc ...

                                                    NSAID: dùng liều thấp nhất có hiệu quả, chọn thuốc ít tác dụng phụ (Ví dụ ức chế chọn lọc COX 2), dùng thêm thuốc giảm đau đơn thuần khi cần thiết.

                                                    Corticosteroid: dùng liều thấp nhất có hiệu quả, dùng tại chỗ nếu có chỉ định, dùng thêm Calcium, Vitamine D, Calcitriol (Rocaltrol) để pḥng ngừa loăng xương.

                                                    DMARD: Auranofin (muối vàng uống), Sulfasalazine, Hydroxychloroquine và Methotrexate là các thuốc được chọn lựa.

Bệnh nhi (Viêm khớp dạng thấp trẻ em - Juvenile Rheumatoid Arthritis)

                                                    NSAID: Ibuprofen hoặc Naproxen

Có thể dùng thêm Paracetamol  để tăng tác dụng giảm đau và hạ sốt. 

                                                    Corticosteroid (Prednisone, Prednisolone, Methylprednisolone).

Liều 1,5 – 2 mg/kg/ngày khi có những biểu hiện viêm nặng nề, khó khống chế. Thuốc cần nhanh chóng được giảm liều khi hiện tượng viêm được khống chế, thường được dùng “bắc cầu” trong lúc chờ đợi tác dụng của một DMARD.

Corticosteroid tại chỗ rất hiệu quả trong các thể viêm một hoặc rất it khớp.

                                                    DMARD: Methotrexate, Sulfasalazine, Hydroxychloroquine, Muối vàng và D-Penicillamine. 

                                                    Globulin miễn dịch, liều cao, đường tĩnh mạch

                                                    Các thuốc ức chế miễn dịch dùng trong thể toàn thân nặng, đe dọa tính mạng.

Ví dụ : Methylprednisolone và Cyclophosphamide liều cao tĩnh mạch. Kết hợp Methotrexate đường uống. 

            - Điều trị phối hợp: các DMARD với nhau được chỉ định khi một thuốc chưa đạt hiệu quả mong muốn. Các cách phối hợp:

                               

Prednisolone Prednisone  Methylprednisolone

< 7mg / ngày

(nếu cần)

 

 
Methotrexate  +  Sulfasalazine

                               

±

 
Methotrexate  + Hydroxychloroquine

                                Methotrexate  + Sulfasalazine + Hydroxychloroquine

                                Methotrexate  +  Cyclosporine

                                Methotrexate  +  Leflunomide

                                Methotrexate  + Mycophenolate Mofetil 

                                Methotrexate  + Etanercept (Kháng thụ thể TNF người tái tổ hợp) 

D. Thuốc chống thấp khớp cải thiện được bệnh Viêm khớp dạng thấp (Disease Modifying antirheumatic Drugs - DMARDS)

 

THUỐC

LIỀU DÙNG

THEO DƠI

ĐỘC TÍNH

Hydroxy– choroquine

Bắt đầu 400 – 600mg/ngày

Duy tŕ 200 – 400mg/ngày

Tối đa 6mg/kg/ngày

Khám mắt

Kiểm tra CTM định kỳ mỗi 6 tháng

Bệnh vơng mạc, Rash da, không dung nạp đường tiêu hóa, Suy tủy xương, Đổi màu tóc, Bệnh cơ gốc chi

 

 

 

 

 

 

 

 

Sulfasalazine

Bắt đầu 500mg/ngày

Tăng dần từng 500mg mỗi tuần tiếp theo

Duy tŕ 2 – 3g/ngày

CTM

Chức năng gan, thận mỗi 2 tuần trong 6 tuần đầu, mỗi 6 tuần trong 3 tháng đầu, sau đó mỗi 3 tháng

Rash da, Viêm gan. Viêm phổi, Không dung nạp đường tiêu hóa, Giảm các tế bào máu, Suy tủy xương, Giảm folate

Muối vàng uống

(Auranofin)

Bắt đầu 6mg/ngày

Duy tŕ 3 – 9mg/ngày

CTM, Tổng phân tích nước tiểu mỗi 2 tuần trong 6 tuần đầu, mỗi 6 tuần trong 3 tháng đầu, sau đó mỗi 3 tháng

Tiêu chảy, Rash da, Viêm miệng, Suy tủy xương, Độc cho thận

Muối vàng chích bắp

Liều thử 10mg (tuần 1)

Sau đó 20mg (tuần 2)

Sau đó 50mg mỗi tuần

Duy tŕ 50mg mỗi 2 – 4 tuần

CTM, tổng phân tích nước tiểu trước mỗi lần chích trong 2 tháng đầu.

Sau đó mỗi 2 – 4 tuần

Rash da, Viêm miệng, Suy tủy xương, Độc cho thận

D-Penicillamine

Bắt đầu 125 -250mg/ngày

Tăng dần từng 125mg mỗi tháng tiếp theo

Duy tŕ 250 - 1000mg/ngày

CTM

Tổng phân tích nước tiểu

mỗi 2 tuần trong 3 tháng đầu, sau đó mỗi 4 – 6 tuần

Rối loạn vị giác, Rash da, Viêm miệng, Suy tủy xương, Độc cho thận, Myasthenie, Lupus do thuốc

Methotrexate Rheumatrex

Bắt đầu 7,5 mg một lần/tuần

Duy tŕ 5 – 20mg một lần/tuần (uống hoặc tiêm bắp)

CTM

Chức năng gan, thận mỗi 2 tuần trong 6 tuần đầu, mỗi 4 tuần trong 3 tháng đầu, sau đó mỗi 3 tháng

Loét miệng, Không dung nạp đường tiêu hóa, Giảm bạch cầu, Suy tủy xương, Giảm folate, Viêm gan, Viêm phổi

Azathioprine Imural

Bắt đầu 50mg/ngày

Duy tŕ 1-2mg/kg/ngày

CTM

Chức năng gan

mỗi 2 tuần đến liều cố định

Sau đó mỗi 3 tháng

Không dung nạp đường tiêu hóa, Giảm bạch cầu, Suy tủy xương, Viêm gan, Tăng khả năng thành ác tính

Cyclosporine A

Sandimmune

Neoral

2 – 5mg/kg/ngày

CTM

Chức năng gan, thận

mỗi 2 tuần trong 6 tuần đầu, mỗi 4 tuần trong 3 tháng đầu, sau đó mỗi 3 tháng

Độc thận (viêm mô kẽ), Không dung nạp đường tiêu hóa, Tăng huyết áp, Tăng nguy cơ nhiễm trùng, Tăng khả năng thành ác tính

Lefunomide

Avara

Loading dose 100mg/ngày trong 3 ngày đầu

Duy tŕ 10 – 20mg hàng ngày

CTM

Chức năng gan, thận/ mỗi 2 tuần trong 6 tuần đầu, mỗi 4 tuần trong 3 tháng đầu, sau đó mỗi 3 tháng

Loét miệng, Rash da, Không dung nạp đường tiêu hóa, Giảm bạch cầu, Suy tủy xương

Mycophenolate

Mofetil CellCept

2g/ngày

 

 

Anti TNF

Lenercept

Etanercept

 

 

 


Các thuốc chống thấp khớp cải thiện được bệnh Viêm khớp dạng thấp (Disease Modifying antirheumatic Drugs - DMARDS)

THUỐC

Bắt đầu SD

SD phổ biến

Dạng dùng

Hiệu quả

Độc tính

Dung nạp

Kinh tế

Bắt đầu TD

TG

tối đa (tháng)

Tỷ lệ SD sau

5 năm (%)

CƠ CHẾ TÁC DỤNG

Muối vàng chích

1927

1960s 1980s

TB/2-4 tuần

Uống hàng ngày

+++

+++

Vừa

Đắt

3-6 tháng

6-12

30

Ức chế chức năng của Neutrophils.

Ức chế hoạt động của tế bào T & B

Ức chế hoạt động Macrophages.

Muối vàng uống

Cuối 1970s

1980s

 

++

+++

Vừa

Đắt

 

 

10

 

D-Penicillamine

Đầu 1960s

1960s 1970

Uống hàng ngày

++

+++

Vừa

Đắt

3-6 tháng

6-12

<30

Ức chế tạo mạch mới

Ức chế myeloperoxydase của N.

Thu dọn các gốc tự do.

Ức chế hoạt động của tế bào T.

Sulfasalazine

1942

1980s đến nay

Uống hàng ngày

++

++

Vừa

Vừa

6-12 tuần

6-12

39

(2 năm)

Ức chế sự di chuyển của N.

Giảm các đáp ứng của tế bào L.

Giảm tạo mạch mới.

Methotrtexate

(Rheumatrex)

Cuối 1940s

1980s đến nay

Uống/ TB

hàng tuần

+++

+

Tốt

Rẻ

4-8 tuần

6-8

65-70

Giảm tổng hợp Thymiolate.

Ảnh hưởng đến tổng hợp DNA.

Giảm hóa ứng động Neutrophils.

Ức chế TNFα, IL1

Antimalaria

Hydroxychloroquine

Đầu 1950s

1960s 1970s 1980s

Uống hàng ngày

+

+

Tốt

Rẻ

2-6 tháng

12

30

 

Ức chế các men của Lysosome.

Ức chế đáp ứng của N & L.

Ức chế tiết Interleukin (IL).

Azathioprine

Cuối 1960s

1970s 1980s

Uống hàng ngày

++

++

Tốt

Đắt

6-12 tuần

8-12

35

Ảnh hưởng tới tổng hợp DNA.

Giảm đời sống của Lymphocytes

Cyclosporine A

(Sandimmune)

Cuối 1980s

Đầu 1990s

Uống hàng ngày

++

++

Tốt

Rất đắt

8-12 tuần

6

Chưa rơ

Ức chế tổng hợp và tiết IL1, IL2.

Ức chế chức năng tế bào T.

Leflunomide

(Arava)

1998

Cuối 1998

Uống hàng ngày

 

 

 

 

 

 

 

Ức chế tổng hợp Pyrimidine của tế bào T & B

Mycophenolate

Mofetil (CellCept)

1998

Cuối 1998

Uống hàng ngày

 

 

 

 

 

 

 

Ức chế chức năng tế bào T& B do

ức chế Inosine Monophosphate Dehydrogenase

Anti TNF

(Lenercept

Etanercept)

 

1996

1999

 

1998 2000

 

Uống hàng ngày

 

 

 

 

 

 

 

Ức chế TNF


III. MỤC ĐÍCH ĐIỀU TRỊ:

            - Điều trị bệnh viêm khớp dạng thấp trong tương lai:

Những năm gần đây, đă có những hiểu biết sâu hơn về đáp ứng viêm và cơ chế hủy hoại tổ chức của bệnh VKDT. Tuy nhiên nguyên nhân của  bệnh, yếu tố khởi phát và duy tŕ sự tồn tại lâu dài của bệnh vẫn c̣n là ẩn số. Các kỹ thuật phân tử gần đây đă đặt ra khả năng có thể xác định  các tập hợp tế bào (cell subsets), các dấu ấn bề mặt tế bào (cell surface markers), các sản phẩm tế bào (cell products)…  tham gia vào đáp ứng viêm qua cơ chế miễn dịch liên quan đến bệnh VKDT. Các hiểu biết về cơ chế bệnh sinh của bệnh VKDT tuy c̣n chưa thật đầy đủ nhưng đă cung cấp khả năng tối ưu để sử dụng các trị liệu đặc hiệu hơn vào các đích đặc hiệu của các đáp ứng miễn dịch.

Các điều trị mới để chống hoặc làm chậm hủy hoại xương và sụn đều phải dựa trên cơ sở những giải thích sát đáng những cơ chế của tổn thương sụn và một cách nh́n lạc quan về các chiến lược pḥng ngừa các tổn thương này.

- Hướng vào các tế bào T (T cells) bằng cách sử dụng:

                                                    Các kháng thể đơn ḍng chống CD4 (Anti CD4 Monoclonal Antibodies -MAbs).

                                                    Các kháng thể đơn ḍng chống CD25 hay thụ thể của IL-2 (Anti CD25 Monoclonal Antibodies MAbs).

                                                    Các Vaccin với các thụ thể của tế bào lympho T (T Cell Recepters-TCRs).

                                                    Các Vaccin với các tế bào lympho T bệnh lư tự thân.

- Hướng vào các kháng nguyên của phức hợp ḥa hợp tổ chức chủ yếu (Major histocopatibility complex-MHC) bằng việc dùng vaccin với các peptides HLADR4 và HLADR1.

- Hướng vào các Cytokines và Yếu tố hoại tử u α (Tumor Necrosis Factor α –TNF α ) 

                                          Ức chế Interleukine 1 (IL-1) nhằm mục đích trung ḥa và làm bất hoạt các IL1

§                        Chất ức chế thụ thể Interleukin 1 người tái tổ hợp (Recombinant human IL-1 Receptor Antagonist – IL-1 Ra)

§                        Ức chế các thụ thể Interleukin 1 ḥa tan của người tái tổ hợp (Recombinant human IL-1 R1  – IL-1 R1)

                                          Ức chế Yếu tố hoại tử u α (TNF α ) bằng:

§                        Các kháng thể đơn ḍng kháng TNF α (Anti TNF α Monoclonal Antibodies-MAb) (CDP571).

§                        Hỗn hợp giữa protein và thụ thể của TNF (TNF receptor fusion protein). 

§                        Hỗn hợp giữa thụ thể TNFR55 với Globulin miễn dịch G1 (TNFR55 – IgG1), Lenercept (1996).

§                        Kháng thụ thể TNF ḥa tan của người tái tổ hợp (Etanercept – Enbrel) (1999).

                                          Ribozome phản ứng với mRNA  của TNF α để phá hủy TNF α trong tế bào.

                                          Sử dụng các Cytokines và các chất kháng Cytokines

§                        Interleukin 10 (IL-10) hạn chế tác dụng gây thoái biến sụn của các tế bào đơn nhân (được gọi Interleukin kháng viêm), trong khi IL- 4 lại làm tăng tác dụng này.

§                        Interleukin 4 (IL-4) có thể ức chế men COX 2 mRNA, ức chế sự sản xuất các Cytokine viêm IL-1ß, IL- 6, IL- 8 và Prostaglandin E2 từ các tế bào hoạt dịch.

§                        Interleukin 13  để ức chế sản xuất các Cytokines tiền viêm.

                                          Interferon với tác dụng chống virus, chống tăng sinh, chống viêm.

- Hướng vào các phân tử kết dính (Adhesion molecules): dùng kháng thể đơn ḍng chống phân tử kết dính 1 giữa các tế bào (Anti Intercellular Adhesion molecule 1 Monoclonal Antibodies – ICAM MAb) để ngăn chặn sự tràn các tế bào viêm vào tổ chức khớp và làm giảm các đáp ứng viêm.

- Các liệu pháp điều trị gen với mục đích tăng sản xuất các phân tử kháng viêm ngay tại chỗ có phản ứng viêm như màng hoạt dịch. Các phân tử này cũng là các phân tử ức chế miễn dịch như IL-1Ra, sTNFR, sIL-1R, IL-10, IL-4, IL-13.

- Cấy ghép các tế bào gốc tạo máu tự thân (Autologous hematopoietic stem cell transplantation – ASCT) nhằm thay đổi  các yếu tố di truyền của bệnh.

- Phong bế chức năng tác động: ức chế các men tiêu metalloprotein cơ bản (Matrix Metalloproteinases – MMPs) bằng Retinoids, các dẫn xuất của Tetracycline (Doxycycline, Minocycline).

- Các nguyên lư điều trị mới nhằm cải thiện hoạt động của tế bào

                                          Cản trở hoạt động của tế bào T thông qua tương tác giữa phân tử B7 và phân tử CD28 (B7/ CD28 interaction).

                                          Ức chế chức năng của tế bào T bằng cách ngăn cản sự kết hợp giữa phân tử CD28 và phân tử B7 trong các tế bào biểu thị kháng nguyên (antigen-presenting cells-APC) bởi cấu trúc MuCTLA - 4Ig (MuCTLA - 4Ig construct).

                                          Dùng kháng gp - 39 MAb (Anti gp - 39 MAb) để ức chế miễn dịch bằng cách chống sự tương tác giữa gp - 39 với CD40.

                                          Giảm quá tŕnh chết tự nhiên của tế bào (Programmed cell death/ apoptosis) trong các khớp viêm.

- Các hứa hẹn về các biện pháp không sinh học:

                                          Cyclosporine, FK506: ức chế chức năng của  Lympho T.

                                          Rapamycin ức chế chức năng của  Lympho T  và Lympho B.

                                          Leflunomide (Avara) ức chế chức năng của nhiều loại tế bào thông qua ức chế tổng hợp pyrimidine. Rất nhiều hứa hẹn trong tương lai gần.

                                          Các thuốc này đều ảnh hưởng mạnh đến các đáp ứng miễn dịch nên sẽ có hiệu quả tốt nhất khi sử dụng sớm, có thể kết hợp với các thuốc DMARD để tăng hiệu lực điều trị bệnh VKDT trong tương lai.

                                          Mycophenolate Mofetil (Cellcept) ức chế chức năng của Lympho T và Lympho B do ức chế men inosine monophosphate dehydrogenase, có vị trí trung tâm trong tổng hợp purines.  Thuốc đang được đánh giá lâm sàng trong các thử nghiệm so sánh với Cyclosporine  trong điều trị VKDT.

                                          Thalidomide ức chế mRNA của TNF α v́ thế có thể có tác dụng trong các bệnh tự miễn như VKDT.

                                          Reumacon (CPH- 82) là một glycoside bán tổng hợp và dẫn chất của podophyllum, đang được đánh giá lâm sàng trong các thử nghiệm so sánh với Placebo và Auranofin  trong điều trị VKDT.

                                          Celecoxib  (Celebrex), Fenocoxib (Vioxx) là các thuốc kháng viêm không có Steroid, ức chế chuyên biệt COX 2 (Specific COX2 inhibitors), tăng tác dụng kháng viêm nhưng ít ảnh hưởng tới niêm mạc đường tiêu hóa và tiểu cầu. Sử dụng các thuốc này sẽ giảm bớt các tác dụng không mong muốn của các NSAID cổ điển.

 

IV. KẾT LUẬN

VKDT không đơn thuần là một bệnh lư tại khớp mà là một bệnh lư tự miễn (Autoimmune) điển h́nh với các biểu hiện tại khớp, toàn thân, ngoài khớp ở nhiều mức độ khác nhau, diễn biến phức tạp, gây hậu quả nặng nề, cần được điều trị tích cực ngay từ đầu.

Khi nghi ngờ bị bệnh VKDT, bệnh nhân cần được gửi tới khám bác sĩ chuyên khoa Khớp càng sớm càng tốt. Trong thời  gian này, người bệnh có thể được dùng một loại thuốc kháng viêm không có Steroid (NSAID) thích hợp.

Bác sĩ chuyên khoa Khớp, sau khi chẩn đoán xác định VKDT, cần chọn lựa và sử dụng sớm cho bệnh nhân một thuốc chống thấp khớp có thể cải thiện được bệnh (Disease Modyfing AntiRheumatic Drug-DMARD) phù hợp và thiết lập một chương tŕnh điều trị, theo dơi nghiêm túc, dài hạn. Đây là cách hiệu quả nhất giúp hạn chế sự tiến triển của bệnh và ngăn ngừa tổn thương xương khớp, hạn chế tàn phế.

Sử dụng Corticosteroid toàn thân cần được hạn chế tối đa, chỉ ngắn hạn (bắc cầu). Dùng Corticosteroid tại chỗ khi có chỉ định là một điều trị hỗ trợ tốt, để giảm sử dụng toàn thân. Bệnh nhân cần được tham gia vào Nhóm Thấp khớp (Rheumatology team).

Rất nhiều giải pháp mới cả sinh học và không sinh học đă và đang được nghiên cứu và bước đầu ứng dụng trên lâm sàng ở các nước phát triển để tăng thêm tác dụng của các thuốc DMARD cổ điển với nhiều hứa hẹn nhưng thực tế c̣n chưa thể áp dụng rộng răi cho mọi người bệnh, đặc biệt trong hoàn cảnh nước ta hiện nay.

Tóm lại, không dễ dàng  khi dự đoán các phương thức điều trị tương lai cho một bệnh chưa hoàn toàn biết rơ nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh như bệnh VKDT. Trong tương lai gần việc sử dụng thuốc chống thấp khớp cải thiện bệnh (DMARD) cổ điển đơn độc hoặc phối hợp với nhau hoặc phối hợp với các thuốc mới như Cyclosporine, FK506, Rapamycin, Leflunomide và các biện pháp điều trị sinh học kháng Yếu tố hoại tử u α (TNF α ), kháng Interleukin 1... sẽ trở thành những điều trị chủ yếu cho bệnh VKDT. Các thuốc mới này, hoặc dùng đơn độc hoặc kết hợp với Methotrexate (một DMARD cổ điển hiệu quả) sẽ rất hiệu quả với bệnh VKDT. Tuy nhiên, việc kết hợp này cũng có thể gây nguy cơ nhiễm trùng nặng nên chỉ được chỉ định khi các điều trị trước đó (DMARD cổ điển) kém hiệu quả và người bệnh rất cần được theo dơi sát.

 

TÀI LIỆU THAM KHẢO

 

1.      Silver R.M., Smith E.A     Rheumatology Pearls     1997.

2.      American College of Rheumatology (ACR) Ad Hoc Committee on Clinical Guiderlines. Guiderlines for the management of Rheumatoid Arthritis.

Arthritis Rhem 39: 712 – 722, 1996

3.      Lipsky P.E.  Rheumatoid Arthritis.

Harrison’s Principles of Internal Medicine. Edition 14th, 1880 – 1888, 1998.

4.      Stuart R.A., Macedo T.F.  AntiRheumatic Drug.

Medical Progress  Vol   20, No  8 August  1993.

5.      Kirkham B.  Rheumatoid Arthritis.  New Modalities in Treatment

Medical Progress Volume  24  Number  9   September  1997.

6.      Forre O., Hassfeld W. G., Haugen M.  Future Treatment Possibilities in Rheumatoid Arthritis. Rheumatoid Arthritis Treatment Workshop. Sweden.  241 – 270, 1999.

7.      Kvien T.K.  Combination of Disease Modifying Anti Rheumatic Drugs (DMARDs) in Rheumatoid Arthritis. 

Rheumatoid Arthritis Treatment Workshop. Sweden. 187 – 207, 1999.

8.      Glennas A., Ostensen M.  Drug treatment  of Rheumatoid Arthritis in Risk – groups (Elderly People, Pregnancy and Lactation)

Rheumatoid Arthritis Treatment  Workshop.  Sweden,  271 – 306, 1999.

9.      Marhaug G. Pharmacological Management of Juvenule Rheumatoid Arthritis

Rheumatoid Arthritis Treatment  Workshop.  Sweden   307 – 320,  1999.

10.  Bresnihan B, Alvaro-Gracia J.M., Cobby M., Doherty M. 

Treatment of Rheumatoid Arthritis with recombinant  human IL 1  receptor antagonist. Arthritis Rheum  41 : 2196 – 2204, 1998.