ĐIỀU TRỊ ĐẶC HIỆU NHIỄM HIV/AIDS

 

BS. Nguyễn Hữu Chí

BV. Bệnh nhiệt đới TP.HCM

                              

Cuộc chiến đấu sinh tồn giữa con người và bệnh tật tiếp diễn không ngừng. Từ nhiều năm qua, sự xuất hiện những căn bệnh nguy hiểm như lao, sốt rét đă làm mất đi hàng triệu sinh mạng mỗi năm. Con người luôn luôn kiên tŕ chống đỡ và đă thu hẹp dần mức trầm trọng của các bệnh này. Thế rồi, nhiều tác nhân mới, nhiều bệnh mới được phát hiện, quan trọng nhất trong lịch sử văn minh loài người, có lẽ không có bệnh nào nguy hiểm và trầm trọng như nhiễm HIV/AIDS.

Đại dịch HIV/AIDS xuất hiện vào những năm 1980, gây bàng hoàng cho toàn thế giới. Sau đó, con người mới tập hợp dữ kiện, phân tích, nghiên cứu và t́m cách chống đỡ. Nhiều hội nghị khoa học lần lượt được tổ chức. Năm 1996, trong hội nghị thế giới lần thứ 11 về nhiễm HIV/AIDS tổ chức tại Vancouver, người ta đă đưa ra nhiều kỹ thuật sinh học hỗ trợ việc điều trị sớm, nhằm mục đích giảm nguy cơ tử vong và biến chứng của giai đoạn cuối, chẳng hạn như đo nồng độ HIV (viral load) trong huyết tương, khảo sát sự thay đổi nồng độ này theo tiến tŕnh thời gian, theo kiểu cách điều trị... Tất cả những tiến bộ và biện pháp này đă mang lại cho toàn thế giới một hy vọng thoát khỏi căn bệnh hiểm nghèo. Nhưng rồi, hai năm sau, trong hội nghị lần thứ 12 tại Geneva, người ta lại thông báo những cách biệt: cách biệt giữa tiến bộ khoa học và áp dụng thực tế, cách biệt giữa hiệu quả khoa học và thực tiễn lâm sàng, cách biệt giữa quốc gia phát triển và đang phát triển, cách biệt giữa bệnh nhân và thầy thuốc, cách biệt giữa cá nhân và cộng đồng… Hội nghị kêu gọi tất cả mọi người đoàn kết lại, cùng nhau bắt nhịp cầu thông cảm, cùng giúp nhau hóa giải bớt cách biệt…

Theo thời gian, nhiều loại thuốc được phát minh, nhiều phác đồ điều trị được nghiên cứu và ứng dụng. Điều đáng buồn là ở các nước đang phát triển, theo số liệu của UNAIDS, tính đến cuối năm 2001, khoảng 6 triệu người đang cần thuốc chống retrovirus, nhưng chỉ có khoảng 230.000 người, nghĩa là chưa đầy 4% được điều trị chuyên biệt. Như vậy, đối với những nước đang phát triển này với nguồn tài chánh eo hẹp, số nhiễm và mắc bệnh ngày càng cao, muốn giảm nguy cơ tử vong, chúng ta phải có chiến lược điều trị thích hợp cho các nước này. 

Tiến tŕnh nhiễm HIV xảy ra trong nhiều năm và thường kết thúc bằng những biểu hiện của AIDS với một hoặc nhiều bệnh nhiễm trùng cơ hội, có hoặc không kèm theo bệnh ác tính. V́ vậy, bên cạnh điều trị bệnh nhiễm trùng cơ hội và/hoặc là bệnh ác tính, điều trị đặc hiệu bằng các thuốc chống retrovirus cho người nhiễm HIV/AIDS là phần quan trọng không thể thiếu. Trong phạm vi bài này, chúng tôi không tŕnh bày được hết  những nét cơ bản về cách dùng thuốc chống retrovirus cho người nhiễm HIV/AIDS, đặc biệt  là trẻ em và phụ nữ mang thai, chỉ nêu lên những vấn đề sau:

- Nguyên tắc và mục đích của điều trị đặc hiệu.

- Chỉ định bắt đầu điều trị đặc hiệu và các phác đồ điều trị.

- Tác dụng bất lợi của thuốc. 

- Sự gắn bó của bệnh nhân vào chương tŕnh điều trị đặc hiệu.

A. Các nguyên tắc chính cần lưu ư khi dùng thuốc

1. HIV tăng sinh một cách liên tục trong cơ thể người bị nhiễm, làm cho hệ thống miễn dịch của họ bị hư hỏng, dần dần theo thời gian, chắc chắn bệnh AIDS sẽ xảy ra. Nồng độ HIV RNA trong huyết thanh xác định mức độ tăng sinh của HIV, có liên quan đến sự phá hủy tế bào CD4. Trong khi đó, số lượng tế bào CD4 lại xác định mức độ tổn thương của hệ thống miễn dịch. Bên cạnh đó, diễn tiến của nhiễm HIV lại thay đổi từ người này sang người khác nên sử dụng thuốc chống retrovirus phải tùy thuộc từng trường hợp cụ thể. V́ vậy, đo nồng độ HIV RNA và đếm tế bào CD4 trong huyết tương là hai xét nghiệm cần thiết để bắt đầu hay thay đổi điều trị đặc hiệu.

2. Sử dụng thuốc đặc hiệu làm giảm nhanh sự tăng sinh HIV, nhưng đồng thời phải hạn chế đến mức thấp nhất t́nh trạng HIV kháng thuốc. Biện pháp hữu hiệu nhất để đạt được tác dụng ức chế lâu dài sự tăng sinh HIV là dùng phối hợp cùng lúc nhiều loại thuốc không có tính kháng chéo với nhau.

3. Trong quá tŕnh điều trị lâu dài (hiện nay thuốc chống retrovirus được dùng kéo dài suốt đời), chúng ta cần tạo sự gắn bó (adherence) của bệnh nhân vào phác đồ điều trị. Mỗi loại thuốc đều được sử dụng theo một lịch biểu, liều lượng thích hợp. Cần quan tâm thường xuyên đến hiệu quả, dung nạp, cơ chế tác dụng, tác dụng bất lợi, tính kháng chéo của các loại thuốc đang dùng. Bất kỳ sự thay đổi nào về thuốc điều trị đặc hiệu cũng sẽ làm tăng thêm tính phức tạp về sau.  

4. Người nhiễm HIV, kể cả người có nồng độ siêu vi thấp (dưới mức phát hiện) cũng được xem là lây nhiễm. V́ vậy, họ cũng cần được tham vấn để tự bảo vệ, tránh các hành vi làm lây nhiễm HIV và nhiều tác nhân nhiễm trùng khác cho cộng đồng.

B. Mục đích của việc điều trị đặc hiệu

Hiện nay, tất cả các thuốc chống retrovirus không thể tiêu diệt hoàn toàn HIV trong cơ thể v́ HIV có thể tồn tại và gây nhiễm trùng tiềm ẩn cho nhiều loại tế bào miễn dịch, ngay cả khi không phát hiện được HIV trong huyết tương. V́ vậy khi tiến hành điều trị đặc hiệu cho bệnh nhân, chúng ta nên dựa vào năm mục đích cơ bản sau đây:

1. Về phương diện lâm sàng: tăng cường chất lượng cuộc sống và tăng tuổi thọ.

2. Về phương diện virút học: giảm nồng độ HIV nhanh, nhiều và lâu nhất. Một khi nồng độ HIV giảm, bệnh tiến triển chậm, nguy cơ HIV kháng thuốc giảm, nguy cơ nhiễm trùng cơ hội ít,… Đây là mục đích cơ bản hàng đầu của việc điều trị đặc hiệu.  

3. Về phương diện miễn dịch học: tái tạo và phục hồi chức năng của hệ thống miễn dịch.

4. Về phương diện điều trị: duy tŕ phác đồ điều trị liên tục, khống chế các tác dụng bất lợi của thuốc (nếu có và nếu được).

5. Về phương diện dịch tễ: giảm mức độ lây lan cho cộng đồng. 

Muốn đạt được những mục đích trên, chúng ta cần chú ư thực hiện các biện pháp sau đây:

 

1. Tạo thuận lợi để bệnh nhân gắn bó tối đa vào chương tŕnh điều trị.

2. Chọn lựa và sắp xếp cho bệnh nhân dùng thuốc một cách hợp phù hợp với cuộc sống hàng ngày của họ.

3. Dự kiến và dành sẵn một phác đồ điều trị trong tương lai nếu như diễn biến bệnh không thuận lợi hoặc bệnh nhân không dung nạp được thuốc.

4. Nếu có thể, chúng ta làm thêm xét nghiệm đo nồng độ HIV trong huyết tương và xét nghiệm đánh giá mức độ kháng thuốc của HIV. Ở các nước tiên tiến, đo nồng độ HIV để chẩn đoán giai đoạn cấp của nhiễm HIV, đồng thời để bắt đầu, tiếp tục hay thay đổi phác đồ điều trị. Xét nghiệm đánh giá kháng thuốc của HIV được thực hiện khi nghi ngờ HIV kháng thuốc, khi bắt đầu lại cho bệnh nhân đă ngưng thuốc hoặc bệnh nhân bị nhiễm HIV trong giai đoạn cấp.

C. Nên cân nhắc giữa lợi và bất lợi của hai chiến lược điều trị sớm và điều trị muộn

Tiến tŕnh nhiễm HIV kéo dài trong nhiều năm và thường chấm dứt bằng các biểu hiện nhiễm trùng cơ hội và/hoặc là bệnh ác tính. Vấn đề sử dụng thuốc chống retrovirus đặt ra cho hai t́nh huống: điều trị sớm (early therapy) cho người nhiễm chưa có triệu chứng và điều trị muộn (delayed therapy) cho người bệnh có triệu chứng nặng (tiêu chảy mạn tính, sụt cân, sốt kéo dài,…) hay có biểu hiện của AIDS. Ở giai đoạn muộn, hệ thống miễn dịch quá yếu, chức năng của nhiều cơ quan phủ tạng suy giảm trầm trọng, nồng độ HIV trong huyết tương cao. V́ vậy, việc dùng thuốc đặc hiệu gặp rất nhiều khó khăn. Nhưng một khi dùng sớm cho bệnh nhân chưa có triệu chứng lâm sàng không hẳn là hoàn toàn tốt đẹp. Cả hai chiến lược điều trị này đều có những điểm lợi và bất lợi mà thầy thuốc cần lưu ư để giải thích cho bệnh nhân (Bảng 1).

 

Bảng 1 – Lợi và bất lợi của hai chiến lược điều trị sớm và điều trị muộn

 

 

Điều trị sớm

Điều trị muộn

Lợi ích

1. Kiểm soát và duy tŕ được sự tăng sinh của HIV.

2. Ngăn chận hay làm chậm lại t́nh trạng suy giảm miễn dịch.

3. Giảm nguy cơ kháng thuốc (nếu ức chế HIV hoàn toàn).

4. Giảm nguy cơ lây nhiễm cho cộng đồng 

1. Tránh được tác dụng bất lợi của thuốc ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống.

2. Tránh được những tác dụng bất lợi của thuốc.

3. Xuất hiện chậm ḍng HIV kháng thuốc.

4. Dễ chọn lựa phác đồ điều trị.

Bất lợi

1. Giảm chất lượng cuộc sống do tác dụng bất lợi của thuốc.

2. Tăng tác dụng bất lợi của thuốc do dùng lâu.

3. Xuất hiện sớm ḍng HIV kháng thuốc (nếu ức chế HIV không hoàn toàn).

4. Giới hạn sự chọn lựa phác đồ điều trị trong tương lai.

1. Nguy cơ gây suy giảm miễn dịch không phục hồi.

2. Nhiều khó khăn trong việc khống chế tăng sinh HIV.

3. Tăng nguy cơ lây nhiễm HIV ở cộng đồng.

D. Khi nào nên bắt đầu điều trị đặc hiệu cho bệnh nhân?

Thông thường, chúng ta nên xem xét để điều trị cho bệnh nhân nhiễm HIV/AIDS khi họ có các tiêu chuẩn sau: 

- Biểu hiện lâm sàng của nhiễm HIV/AIDS, bao gồm triệu chứng của một bệnh chỉ điểm AIDS (theo bảng xếp loại CDC 1993) và những biểu hiện của t́nh trạng suy giảm miễn dịch nặng như nấm miệng, sốt kéo dài, tiêu chảy, sụt cân,…

- Số lượng tế bào CD4 < 350/mm3.

- Nồng độ HIV trong huyết tương > 55.000 copies/mm3, xác định bằng xét nghiệm PCR. Có hai kỹ thuật PCR được áp dụng để quyết định dùng thuốc hay thay đổi thuốc là RT-PCR hoặc in vitro nucleic amplification test for HIV-RNA (bDNA PCR). Giữa hai phương pháp này thường có sự khác biệt vào khoảng 2 – 2,5 lần, v́ vậy qua nhiều nghiên cứu, người ta đồng ư rằng nếu tính theo RT-PCR, nồng độ HIV phải > 55.000 copies/mm3, c̣n nếu dùng kỹ thuật bDNA, nồng độ chỉ cần > 30.000 copies/mm3 là phải nghĩ ngay đến điều trị đặc hiệu. Hiện nay, với kỹ thuật bDNA (version 3.0), kết quả không khác biệt với RT-PCR, v́ vậy người ta chấp nhận kết quả chung cho hai phương pháp là 55.000 copies/mm3. 

Chỉ định dùng thuốc đặc trị có thể theo hướng dẫn trong bảng 2, nghĩa là tốt nhất chúng ta nên  dựa vào ba tiêu chuẩn trên, tuy nhiên chúng ta vẫn có thể điều trị được khi dựa vào biểu hiện lâm sàng (nếu chúng ta không thể làm được CD4, hoặc không có đủ điều kiện đo nồng độ HIV trong huyết tương).


 

Bảng 2- Chỉ định sử dụng các thuốc chống retrovirus

 

Lâm sàng

CD4/mm3

Nồng độ HIV/mm3

Đề nghị

Có biểu hiện lâm sàng của AIDS hoặc triệu chứng nặng

Bất kỳ số lượng nào

Bất kỳ số lượng nào

Điều trị

Chưa có biểu hiện lâm sàng, AIDS

< 200

Bất kỳ số lượng nào

Điều trị

Chưa có triệu chứng

200 < CD4 < 350

Bất kỳ số lượng nào

Điều trị *

Chưa có triệu chứng

> 350

>55.000 copies (bDNA hoặc RT-PCR)**

Bắt đầu/ Hoăn?***

Chưa có triệu chứng

> 350

<55.000 copies (bDNA hoặc RT-PCR)**

Hoăn và theo dơi (v́ nguy cơ diễn tiến sang AIDS trong ṿng 3 năm là <15%)

Ghi chú:

*  Hiệu quả lâm sàng được chứng minh đối với bệnh nhân có CD4< 200/mm3, tuy nhiên một số chuyên gia khác lại đề nghị nên điều trị cho bệnh nhân có 200 < CD4 < 350/mm3 v́ qua nhiều nghiên cứu cho thấy tỉ lệ chuyển sang giai đoạn AIDS trong ṿng 3 năm.chưa phải là cao. Đồng thời, diễn tiến c̣n phụ thuộc rất nhiều vào nồng độ HIV trong huyết tương.

**  Mặc dù có sự khác biệt khoảng 2-2,5 lần giữa hai phương pháp RT-PCR và bDNA (version 2.0), nhưng hiện nay với bDNA (version 3.0) cho kết quả tương tự như RT-PCR, trừ khi ở trị số cực thấp (<1.500 copies/mm3).

*** Một số chuyên gia đề nghị nên bắt đầu điều trị v́ ghi nhận nguy cơ diển tiến sang AIDS trong ṿng 3 năm lên đến > 30%, trong khi đó một số chuyên gia khác đề nghị nên hoản lại và theo dơi thêm CD4 thường xuyên hơn.

 

            Vấn đề dùng thuốc chống retrovirus cho bệnh nhân nhiễm HIV/AIDS có biểu hiện lâm sàng thường được nhiều người đồng ư. Tuy nhiên, đối với người nhiễm HIV chưa có triệu chứng, qua nhiều nghiên cứu, cho thấy ư kiến của nhiều chuyên gia rất khác nhau. Trong trường hợp này, chúng ta chia làm hai t́nh huống:

 

1. Người nhiễm HIV không có triệu chứng nhưng CD4 < 200/mm3 (AIDS không triệu chứng): dùng thuốc chống retrovirus rất có lợi về lâm sàng và ít ai phản đối.

2. Người nhiễm HIV không có triệu chứng nhưng có CD4> 200/mm3, có nên dùng thuốc hay không? Đó là vấn đề có nhiều tranh luận nhất. Đề nghị dùng thuốc cần được cân nhắc và dựa vào một số yếu tố sau đây: lợi và bất lợi của điều trị sớm (xem thêm bảng 1), bệnh nhân có chuẩn bị sẵn sàng để điều trị chưa, nồng độ HIV cao hay thấp, diễn tiến bệnh như thế nào… Trong việc đánh giá tiên lượng, hiện nay người ta không đủ bằng chứng về sự liên quan giữa số lượng CD4 và nồng độ HIV ở bệnh nhân nhiễm HIV có số lượng CD4 > 200/mm3. Tuy nhiên qua nhiều nghiên cứu đoàn hệ (cohort) cho thấy có liên quan “tay ba” giữa diển tiến từ nhiễm HIV sang AIDS, số lượng CD4 và nồng độ HIV. Trong nghiên cứu đoàn hệ đa trung tâm (Multicenter AIDS Cohort  Study = MACS) cho thấy tỉ lệ diễn tiến sang AIDS trong thời gian 3 năm là 38,5% ở bệnh nhân có CD4 từ 201 - 350/mm3, so với 14,3% bệnh nhân có CD4 > 350/mm3. Nếu chúng ta xét thêm nồng độ HIV, chúng ta thấy rằng tỉ lệ rơi vào AIDS cao khi nồng độ HIV > 20.000 copies/mm3. Bằng chứng này được khẳng định khi khảo sát diển tiến sang giai đoạn AIDS trong ṿng 3 năm ở 231 bệnh nhân có CD4 từ 201– 350/mm3 với những nồng độ HIV khác nhau. Họ được chia ra làm 3 nhóm: nhóm 1 gồm 74 người có nồng độ HIV RNA < 20.000 copies/mm3, nhóm 2 gồm 53 người có nồng độ HIV RNA  từ 20.000 – 55.000 copies/mm3, nhóm 3 gồm 104 người với nồng độ > 55.000/mm3. Tỉ lệ diễn tiến sang AIDS ở ba nhóm lần lượt là 4,1%, 36,4% và 64,4%.

Trong một cuộc phân tích dữ kiện từ 13 nghiên cứu đoàn hệ ở châu Âu và Bắc Mỹ cho thấy bệnh nhân chưa dùng thuốc, không có bệnh chỉ điểm của AIDS, nồng độ HIV < 100.000 copies/mm3, diễn tiến sang AIDS hoặc tử vong là 15,8% nếu họ có CD4 < 50/mm3, 12, 5% khi CD4 từ 50 – 99/mm3, 9,3% khi CD4 từ 100 – 199/mm3, 4,7% khi CD4 từ 200 – 349/mm3 và 3,4% khi CD4> 350/mm3. Tỉ lệ diễn tiến sang AIDS sẽ cao hơn nếu như bệnh nhân có nồng độ HIV > 100.000 copies/mm3. Qua phân tích cho thấy tiên lượng tốt hơn nếu bắt đầu điều trị cho bệnh nhân có CD4 > 200/mm3.

Đối với những trường hợp bệnh nhân có CD4 > 350.mm3, dùng thuốc chống retrovirus sớm cũng mang lại một số lợi ích đáng kể cho bệnh nhân so với việc tŕ hoăn điều trị (deferred therapy). Trong nghiên cứu đoàn hệ Swiss, nguy cơ diễn tiến sang AIDS giảm 7 lần nếu điều trị sớm cho bệnh nhân có CD4 > 350/mm3 so với nhóm bệnh nhân không điều trị và theo dơi trong ṿng 2 năm. Tuy nhiên, trong nhóm bệnh nhân được điều trị sớm có đến 40% phải thay đổi ít nhất một loại thuốc v́ tác dụng phụ của thuốc, 20% không thể kéo dài trên 2 năm.

Tóm lại, dựa vào kết quả nghiên cứu và nhiều dữ kiện đă có, các chuyên gia trên thế giới đều tin rằng thời điểm dùng thuốc chống retrovirus tốt nhất cho người nhiễm HIV khi CD4 < 350/mm3 hoặc khi nồng độ HIV > 55.000 copies/mm3. Đối với những người có CD4 > 350/mm3, có hai giải pháp điều trị: bảo thủ (conservative) và tích cực (aggressive). Giải pháp bảo thủ dựa vào t́nh trạng suy giảm miễn dịch c̣n tốt, điều trị được bắt đầu khi CD4 giảm xuống trong khoảng 200 – 350/mm3. Bên cạnh đó, khi điều trị chúng ta cần lưu ư đến độc tính của thuốc cũng như sự gắn bó của bệnh nhân vào phác đồ điều trị. Hai yếu tố này là trở ngại lớn cho việc điều trị sớm. Giải pháp tích cực lại dựa vào nồng độ HIV trong huyết tương. Có nhiều trường hợp CD4 > 350/mm3, nhưng nồng độ HIV lại > 55.000/mm3, diễn tiến bệnh sẽ chuyển sang giai đoạn AIDS, gây tác hại cho bệnh nhân.

E. Chọn lựa thuốc nào để bắt đầu điều trị cho bệnh nhân?

Theo thời gian, danh sách các thuốc chống HIV ngày càng nhiều, hiện nay có 16 loại thuốc đă được công nhận và có mặt trên thị trường. Những thuốc này có thể chia làm ba nhóm chính:

1. Nhóm thuốc ức chế men sao chép ngược có gốc nucleosides (nucleoside reverse transcriptase inhibitors = NRTIs): Zidovudine (AZT, ZDV), Didanosine (DDI), Zalcitabine (DDC), Stavudine (D4T), Lamivudine (3TC), Abacavir (ABC), Tenofovir disoproxil fumarate. 

2. Nhóm thuốc ức chế men sao chép ngược không có gốc nucleosides (non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors = NNRTIs): Nevirapine, Delavirdine, Effavirenz, …

3. Nhóm thuốc ức chế proteases (protease inhibitors = PIs): Indinavir, Ritonavir, Saquinavir, Nelfinavir, Amprenavir, Lopinavir.  

 

Không nên dùng:

1. Đơn thuần với bất kỳ một loại thuốc chống HIV nào (monotherapies).

2. Các phối hợp sau: AZT + D4T;  DDC + DDI;  DDC + D4T; DDC + 3TC

 

Tốt nhất nên chọn: 1 thuốc hoặc 1 phối hợp ở cột A + 1 phối hợp ở cột B. Đây là điều trị bằng thuốc chống retrovirus có tác dụng mạnh (highly active antiretroviral therapy = HAART).  

 

Nếu dùng phối hợp hai loại thuốc (bitherapy) trong cột B có lợi về mặt lâm sàng, có thể làm siêu vi giảm trong giai đoạn đầu nhưng lâu dài về sau không thể giữ được hiệu quả này.

 

 

 

 

Bảng 3 – Phác đồ điều trị đầu tiên cho người nhiễm HIV/AIDS

 

 

Cột A

Cột B

Tốt nhất

Effavirenz

Indinavir

Nelfinavir

Ritonavir/Saquinavir  (viên nang mềm và viên nang cứng)

Ritonavir/Indinavir

Ritonavir/Lopinavir

DDI + 3TC

DDI + D4T

D4T + 3TC

AZT + DDI

AZT + 3TC

 

Có thể thay thế bằng

Abacavir

Amprenavir

Delavirdine

Nelfinavir  + Saquinavir (viên mềm)

Nevirapine

Ritonavir

Saquinavir (viên nang mềm)

AZT+ DDC

 

F. Tác dụng bất lợi của các thuốc chống RETROVIRUS

            Hiệu quả của các thuốc chống retrovirus được đánh giá theo hai tiêu chí quan trọng là:

- Lâm sàng: tỉ lệ diễn tiến sang giai đoạn AIDS, kéo dài tuổi thọ và gia tăng chất lượng cuộc sống.

- Virút học: giảm nồng độ HIV khoảng 1 log10 sau 2-8 tuần dùng thuốc, không phát hiện được (< 50 copies/mm3) sau 16 – 20 tuần dùng thuốc. 

Tuy nhiên, khi dùng thuốc chúng ta cần lưu ư tác dụng bất lợi của thuốc. Đây là vấn đề quan trọng làm cho điều trị thất bại, bệnh nhân không dùng được phải bỏ thuốc (liên quan rất nhiều đến sự gắn bó bệnh nhân vào chương tŕnh điều trị).

1. Toan huyết lactic/ Gan hóa mỡ

Dù rằng toan huyết lactic mất bù với gan to và gan hóa mỡ hiếm khi xảy ra với tần suất vào khoảng 1.3/1000 trường hợp dùng NRTIs, nhưng tỉ lệ tử vong lại rất cao. Toan huyết lactic có thể kèm theo hoặc không viêm tụy, gây tử vong đă được ghi nhận ở phụ nữ mang thai có dùng DDI và D4T. Một số yếu tố khác có liên quan đến độc tính này là béo ph́, thời gian dùng thuốc quá lâu… 

Một trong những cơ chế gây toan huyết lactic và gan hóa mỡ do dùng NRTIs có thể là do bất thường ở ty thể. NRTIs ức chế DNA polymerase gamma, làm rối loạn tổng hợp DNA ở ty thể, dẫn đến nhiều tác dụng bất lợi khác như viêm tụy, tổn thương thần kinh ngoại biên, bệnh cơ tim và cả bắp cơ. Một số tác giả cho rằng sự bất thường ở ty thể có liên quan không nhỏ với loạn dưỡng lipid (lipodystrophy) do dùng NRTIs.  

Biểu hiện lâm sàng của độc tính rất thay đổi. Lúc đầu có thể có những rối loạn tiêu hóa không đặc hiệu bụng căng, ph́nh to, đau, kèm theo nôn ói, tiêu chảy, chán ăn, khó thở, đau cơ, yếu cơ, rối loạn cảm giác ngoài da, gan to, sụt cân,… Xét nghiệm phát hiện nồng độ lactate gia tăng, tăng anion gap với Na –[ Cl + CO 2] > 16, aminotransferases, CPK, LDH, lipase, amylase tăng. Siêu âm và CT scan ghi nhận gan to, thoái hóa mỡ. Khảo sát mô học gan cho thấy có nhiều hạt mỡ (microvesicular steatosis).

Độc tính toan huyết lactic và gan thoái hóa mỡ có thể hồi phục sau khi ngưng thuốc. Tuy nhiên nếu chúng ta không phát hiện kịp thời, NRTIs vẫn tiếp tục được sử dụng, bệnh nhân sẽ đi dần đến chỗ khó thở, thở nhanh, suy hô hấp nặng dần và phải cần đến máy giúp thở. V́ vậy, đối với độc tính này, ngoài việc ngưng NRTIs, chúng ta cần điều trị cấp cứu tích cực bằng bicarbonate và lọc máu (hemodialysis). Một số chuyên gia đề nghị dùng thêm thiamine, riboflavin dựa vào chu tŕnh hô hấp ở ty thể, tuy nhiên hiệu quả lâm sàng cần được nghiên cứu thêm.  

2. Độc tính ở gan

            Độc tính ở gan được định nghĩa là gia tăng AST, ALT, GGT ít nhất từ 3 – 5 lần so với trị số b́nh thường, có hoặc không biểu hiện lâm sàng, được ghi nhận ở bệnh nhân sử dụng HAART. Tất cả các loại NNRTIs và PIs có trên thị trường đều có thể làm tăng transaminases. Hầu hết, các trường hợp đều không có triệu chứng lâm sàng, một số có thể hồi phục mà không cần ngưng hay thay đổi thuốc.

            Trong nhóm NNRTIs gây độc tính cho gan nhiều nhất là nevirapine với tần suất vào khoảng 12,5%. Độc tính này có thể do phản ứng siêu nhạy cảm (hypersensitivity) với phát ban ngoài da, sốt, tăng bạch cầu ái toan,… Vào khoảng 2/3 trường hợp viêm gan do nevirapine xuất hiện trong ṿng 12 tuần đầu tiên kể từ khi dùng thuốc. Một vài trường hợp viêm gan tối cấp gây tử vong đă được ghi nhận. Bệnh nhân cũng có thể có những rối loạn tiêu hóa, những dấu hiệu giống cảm cúm, có hoặc không kèm theo gia tăng các men gan. Độc tính này có thể dẫn đến gan to, vàng da – niêm, suy gan cấp trong vài ngày.

            Không giống như độc tính ở gan do nevirapine, bất thường về men gan liên quan đến sử dụng PI có thể xảy ra bất kỳ lúc nào trong quá tŕnh dùng thuốc. Qua một nghiên cứu hồi cứu, người ta ghi nhận gia tăng men gan > 5 lần trị số b́nh thường có thể gặp trong phác đồ có ritonavir/saquinavir hơn là các loại PIs khác. Đồng nhiễm HCV, HBV và HIV với biểu hiện viêm gan là nguy cơ gây độc cho gan rất lớn khi bắt đầu dùng PIs. Bên cạnh chúng ta đừng quên uống rượu, phối hợp với D4T,  sử dụng các loại thuốc gây độc cho gan để điều trị một bệnh đi kèm… Tất cả đều có liên quan đến nguy cơ gây độc cho gan.

3. Tăng đường huyết

            Đối với bệnh nhân dùng HAART có thể làm tăng đường huyết, gây toan huyết tăng ketones, gia tăng bệnh tiểu đường đang có. Những rối loạn biến dưỡng này thường xảy ra do dùng PI khoảng 60 ngày với tần suất vào khoảng 5% (nghiên cứu đoàn hệ kéo dài 5 năm trên 221 bệnh nhân). Sinh bệnh học của hội chứng này chưa xác định được một cách rơ ràng, có thể do bài tiết insulin kém.  Khi ngưng PI, đường huyết có thể trở về b́nh thường.

4. Bất thường trong phân phối mỡ

            Thay đổi về phân phối mỡ trong cơ thể c̣n được gọi là hội chứng loạn dưỡng chất mỡ (lipodystrophy) hoặc là hội chứng giả Cushing, có thể xuất hiện trong khoảng 6 – 80% bệnh nhân dùng HAART. H́nh dạng thay đổi từ từ, có thể phải mất nhiều tháng sau khi dùng PI mới ghi nhận được. Bệnh nhân thường có biểu hiện béo ph́ phần trục giữa thân người (central obesity), ứ đọng mỡ ở phần cổ và lưng (buffalo hump), ngực căng to, mặt gầy xộp lại, tay chân gầy mất lớp mỡ (peripheral fat wasting). Giải phẫu bệnh cho thấy có ứ đọng mỡ trong nội tạng.

            Loạn dưỡng chất mỡ thường có liên quan đến việc dùng PI, đôi khi có thể gặp khi sử dụng NRTIs. Điều trị thường là đổi nhóm thuốc khác, kèm theo vật lư trị liệu. Tuy nhiên, hiện nay người ta chưa có đủ dữ kiện để xây dựng một chiến lược điều trị thích hợp các trường hợp loạn dưỡng chất mỡ.

5. Tăng lipid trong huyết tương

            Tăng lipid trong huyết tương, kèm theo hoặc không triệu chứng loạn dưỡng lipid, có thể xảy ra trong ṿng tháng đầu do dùng HAART. Biến chứng này có liên quan đến nhóm PI, đặc biệt là ritonavir. Cơ chế của hội chứng này vẫn chưa được xác định rơ ràng. Ở một ít trường hợp, khi ngưng (hay đổi thuốc), lipid trong huyết thanh có thể trở về b́nh thường. 

6. Phát ban ngoài da

            Phát ban ngoài da rất thường gặp do dùng nhóm NNRTIs. Hầu hết các trường hợp có biến chứng này thường ở mức độ nhẹ hoặc trung b́nh. Điều trị bằng thuốc kháng histamine, tốt nhất là ngưng hay đổi thuốc. Đối với nhóm PI, phát ban thường do amprenavir, với tỉ lệ vào khoảng gần 27%.

 

 

 

 

G. Sự gắn bó của bệnh nhân vào phác đồ điều trị

            Đây là vấn đề rất quan trọng trong điều trị đặc hiệu, quyết định thành công hay thất bại của phác đồ điều trị. Nếu bệnh nhân gắn bó chặc chẽ vào chương tŕnh điều trị, nồng độ HIV có thể kiểm soát, như vậy nguy cơ tử vong sẽ giảm. Ngược lại, nếu bệnh nhân không gắn bó vào chương tŕnh điều trị, không dùng thuốc đúng cách, HIV có cơ hội phát triển và sản xuất ḍng HIV kháng thuốc.

1. Gắn bó vào diễn tiến nhiễm HIV

Gắn bó là một yếu tố quyết định mức độ và thời gian ức chế HIV. Bệnh nhân không dùng đủ thuốc (thường < 90 – 95% liều thuốc), chắc chắn không thể nào có sự suy giảm nồng độ HIV một cách thích hợp. Trong nhiều nghiên cứu cho thấy khoảng 1/3 bệnh nhân quên thuốc trong ṿng 3 ngày. Lư do không dùng đủ liều thường là quên, bận rộn, ngủ quên, buồn chán, đi xa thành phố,…

Nhiều yếu tố tiên lượng sự gắn bó kém của bệnh nhân vào cách dùng thuốc chống retrovirus là :

·     Thầy thuốc không giải thích thoả đáng cho bệnh nhân

·     Bệnh nhân uống rượu

·     Bệnh nhân bị tâm thần

·     Bệnh nhân mất khả năng xác định các loại thuốc cần uống

·     Thiếu hệ thống tin cậy để chăm sóc  ban đầu một cách công b́nh, giúp bệnh nhân dùng thuốc đều đặn.

Nhiều yếu tố tiên lượng sự gắn bó tốt vào các thuốc điều trị đặc hiệu là:

·     Bệnh nhân được sự hổ trợ vầ tâm lư và cuộc sống.

·     Trong cuộc sống hàng ngày, bệnh nhân thích ứng tốt với cách dùng các loại thuốc.

·     Bệnh nhân hiểu được nguyên nhân của HIV kháng thuốc có thể do dùng thuốc không đúng cách.

·     Bệnh nhân nhận biết được tầm quan trọng của từng liều thuốc điều trị và thoái mái sử dụng trước mặt nhiều người.

·     Bệnh nhân đi tái khám đúng hẹn, được theo dơi đầy đủ, giúp cho việc điều trị khống chế HIV được hiệu quả.

Hiện nay người chưa có những tiêu chuẩn chính xác để đánh giá sự gắn bó của bệnh nhân. Thông thường người ta hay dựa vào tự nhận xét của bệnh nhân cũng như phán đoán của thầy thuốc. Ở một số cơ sở y tế người dựa vào số thuốc đă sử dụng đối với số thuốc đă cấp cho bệnh nhân. Một số cơ sở có điều kiện hơn th́ đánh giá sự gắn bó dựa vào số thuốc được phân chia, đóng gói đặc biệt. Một số chuyên gia lại đánh giá sự gắn bó của bệnh nhân dựa vào số thuốc đă quên sử dụng trong ṿng 3 ngày khi bệnh nhân đến tái khám gần nhất.

2. Sự gắn bó của bệnh nhân vào HAART

a. Các biện pháp có liên quan đến bệnh nhân

Trước khi bắt đầu sử dụng thuốc, bệnh nhân được giải thích tường tận về lợi ích của việc điều trị, sự ích lợi của theo dơi và tái khám định kỳ, chuẩn bị tâm lư sẵn sàng điều trị trong thời gian dài,  cũng như những tai biến và tác dụng phụ của thuốc trong phác đồ điều trị. Bệnh nhân được khuyên nên dùng thuốc đều đặn, theo một lịch biểu nhất định và họ cũng phải hiểu dùng thuốc không đúng là nguyên nhân của việc điều trị thất bại. Sự yếu kém về nhận thức, những khó khăn về gia đ́nh, kinh tế cũng như hoàn cảnh xă hội cũng ảnh hưởng không nhỏ đến sự gắn bó của bệnh nhân vào chương tŕnh điều trị.

b. Biện pháp có liên quan đến nhân viên y tế    

            Sự tin cậy của bệnh nhân vào thầy thuốc là yếu tố rất quan trọng ảnh hưởng rất lớn đến hiệu quả của điều trị đặc hiệu. Thầy thuốc nên có những cuộc trao đổi với bệnh nhân, qua đó giải thích cho bệnh nhân hiểu sự cần thiết của điều trị và theo dơi, động viên họ điều trị đúng cách. Bệnh nhân dùng nhiều loại thuốc trong một thời gian dài, v́ vậy họ thường có cảm giác mệt mỏi với kiểu điều trị này (treatment fatigue), họ cũng quá ngán ngại phải uống quá nhiều thuốc (pill fatigue). Thầy thuốc cần hiểu những trạng thái tâm lư này, giúp họ gắn bó hơn vào chương tŕnh điều trị.

            Trong chương tŕnh điều trị đặc hiệu cho người nhiễm HIV/AIDS, với mục đích tăng cường sự gắn bó của bệnh nhân, có thể chúng ta có thể phối hợp nhiều ê-kíp cùng làm việc: nhân viên xă hội hổ trợ nhu cầu về công ăn việc làm, giúp đỡ họ tiếp cận nguồn tài trợ của các tổ chức xă hội, các chuyên gia tâm lư giúp họ giải quyết phần nào những bất ổn về tâm lư mà họ đang chịu đựng, nhân viên y tế lo việc theo dơi và điều trị,…

c. Các biện pháp liên quan đến phác đồ điều trị

Phác đồ điều trị đơn giản, dễ thực hiện là yếu tố quan trọng làm cho bệnh nhân gắn bó chặc chẽ vào chương tŕnh điều trị. Cụ thể phác đồ này phải bao gồm những thuốc hiệu quả, ít độc tính, dễ uống và uống ít lần trong ngày, không ảnh hưởng nhiều đến bữa ăn cũng như các hoạt động hàng ngày của bệnh nhân. Trong những phác đồ điều trị hiện nay, bệnh nhân chỉ cần uống 1 –2 lần/ngày là đủ. 

3. Điều trị bằng cách quan sát trực tiếp (directly observed therapy = DOT)

            Trong kiểu điều trị này, nhân viên y tế quan sát trực tiếp bệnh nhân uống thuốc giống như trong chương tŕnh pḥng chống lao. Tuy nhiên trong điều trị nhiễm HIV/AIDS lại phức tạp hơn, khó thực hiện hơn v́ bệnh nhân phải uống thuốc trong một thời gian quá dài, thậm chí suốt đời. Một vài công tŕnh nghiên cứu cho thấy điều trị này có hiệu quả nếu như chúng ta tăng cường các biện pháp giáo dục sức khoẻ, giúp bệnh nhân tự giác dùng thuốc theo lịch biểu và chương tŕnh, nhân viên y tế chỉ làm công việc quan sát trong một thời gian ngắn, chẳng hạn như 3 – 6 tháng thôi, sau đó là bệnh nhân tự động dùng thuốc theo hướng dẫn, nếu có vấn đề th́ trao đổi trực tiếp với nhân viên y tế.   

            Gần đây người ta đề cập đến một vấn đề mới lạ trong cách sử dụng thuốc đặc hiệu, đó là điều trị gián đoạn từng đợt (structured treatment interruption = STI). Theo một số nghiên cứu tại Viện Sức Khoẻ Hoa Kỳ (National Institute of Health), bệnh nhân thường được điều trị 2 tháng, rồi nghỉ 1 tháng hoặc điều trị 1 tuần, nghỉ 1 tuần. Người ta đưa ra 4 lư do để điều trị theo kiểu “nghỉ phép” (drug holiday) này:

1.      Giảm bớt độc tính cũng như tác dụng bất lợi của thuốc.

2.      Gia tăng chất lượng cuộc sống của người bệnh.

3.      Tái tạo miễn dịch của bệnh nhân đối với HIV.

4.      Giảm được giá thành điều trị.

Theo nhiều tác giả, kiểu điều trị này rất quan trọng đối với phụ nữ nhiễm HIV đang mang thai trong 3 tháng đầu. Đây là giai đoạn h́nh thành thai nhi và có nhiều rối loạn tiêu hóa và rất cần hoăn điều trị bằng các thuốc nhiều độc tính. Ngoài ra, nếu điều trị được nhân rộng cho nhiều đối tượng bệnh nhân ở các nước đang phát triển, kinh phí điều trị eo hẹp, mạng lưới y tế không đủ mạnh th́ điều trị này thực sự là một khích lệ to lớn. Theo chúng tôi, điều trị này cần được nghiên cứu ứng dụng, nếu nó chứng tỏ được hiệu quả, đó là một thành quả to lớn cho nhiều nước đang phát triển, trong đó có Việt Nam.

H. Kết luận

            T́nh h́nh nhiễm HIV/AIDS ngày càng bộc phát mạnh mẽ. Số lượng bệnh nhân ngày một nhiều. Điều trị chuyên biệt nhiễm HIV hiện nay rất hiệu quả, nhưng cũng rất tốn kém. Tuy nhiên muốn điều trị đạt chất lượng cao, chúng ta rất cần nhiều xét nghiệm sinh học hỗ trợ. Trong hoàn cảnh của chúng ta, số người bệnh cần điều trị cao, điều kiện kinh tế lại giới hạn, trước mắt chúng ta phải kiểm soát nhiễm trùng cơ hội giúp họ vượt qua những bệnh trầm trọng, rồi tùy hoàn cảnh và điều kiện cụ thể mà sử dụng các thuốc chống HIV sao cho hiệu quả cao nhất với chi phí thấp nhất.

 

 

 

 

 

TÀI LIỆU THAM KHẢO

 

1.      UNAIDS- Report on the global HIV/AIDS Epidemic – 2002                                           

2.      Fauci A.S. – The AIDS Epidemic: Considerations for the 21st Century – NEJM 1999;341:1046 – 1050 

3.      Balter M. – Global Programstruggles to Stem the Flood of New Cases – Science 1998; 280: 1863 – 1864 

4.      Bartlett J.G., Gallant J.E. – 2001-2002 Medical Management of HIV Infection – 2001 – 2002 Edition.

5.      Barlett J.G. – The Johns Hopkins Hospital 2002 Guide to Medical Care of Patient with HIV Infection – 10th Edition, Lippincott Williams & Wilkins, 2001

6.      CDC – Guidelines for the use of antiretroviral agents among HIV-infected Adults and Adolescents - MMWR May 17, 2002

7.      Panel on Clinical Practices for Treatment of HIV Infection – Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-Infected Aduls and Adolescents – HIV/AIDS Treatment Infor-mation Service Website http://www.hivatis.org ), Feb 4, 2002. 

8.      HIV/AIDS Treatment Information Service – HIV and Its Treatment: What You Should Know – 2nd Edition, Sept. 2002 (http://www.hivatis.org )

9.      Sanford J.P. et al – The Sanford Guide to HIV/AIDS therapy 2002

10.  Farmer P. et al – Community-based approaches to HIV treatment in resource-poor settings – Lancet 2001; 358:404 – 409